VB-111 en association avec le nivolumab chez les personnes atteintes d'un cancer colorectal métastatique (mCRC)

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:
• Les patients doivent avoir une confirmation histopathologique du cancer colorectal.
• Les patients doivent avoir des métastases hépatiques radiologiquement confirmées.

• Les patients doivent :

  • ont progressé sur > 2 lignes de chimiothérapie standard pour le cancer colorectal

OU

--intolérance à la chimiothérapie standard pour le cancer colorectal

OU

• a refusé une chimiothérapie antérieure standard pour le cancer colorectal.

  • Les patients qui ont une tumeur KRAS de type sauvage connue doivent avoir progressé, être intolérants ou avoir refusé un traitement à base d'anti-EGFR.
  • Les tumeurs des patients doivent être documentées comme étant microsatellites stables (MSS).
  • Les patients doivent avoir au moins 1 foyer de maladie métastatique qui se prête à des biopsies avant et pendant le traitement et être disposés à le subir. Idéalement, la lésion biopsiée ne devrait pas être l'une des lésions mesurables cibles, bien que cela puisse être à la discrétion des enquêteurs
  • Les patients doivent avoir une maladie mesurable selon les critères RECIST v 1.1.
  • Âge supérieur ou égal à 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation de nivolumab en association avec le VB-111 chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude, mais seront éligibles pour de futurs essais pédiatriques.
  • Statut de performance ECOG 0-1
  • Fonction hématologique adéquate définie par :
• nombre de globules blancs (WBC) supérieur ou égal à 3 (SqrRoot) 10(9)/L
• nombre absolu de neutrophiles (ANC) supérieur ou égal à 1,5 (SqrRoot) 10(9)/L
• nombre de lymphocytes supérieur ou égal à 0,5 (SqrRoot) 10(9)/L
• numération plaquettaire supérieure ou égale à 100 (SqrRoot) 10(9)/L

• Hb supérieure ou égale à 9 g/dL (plus de 48 heures après la fin de la transfusion sanguine)

  • PT et PTT (secondes) < 1,2 x LSN. Les patients qui sont anticoagulés n'ont pas besoin de répondre aux critères de PT et PTT
  • RNI < 1,2 x LSN. Les patients sous anticoagulation n'ont pas besoin de répondre aux critères d'INR.
  • Fonction hépatique adéquate définie par :
• un taux de bilirubine totale inférieur ou égal à 1,5 x LSN,
• un taux d'AST inférieur ou égal à 2,5 x LSN en l'absence de métastases hépatiques ; ou inférieure ou égale à 5 x LSN en présence de métastases hépatiques,

• un taux d'ALT inférieur ou égal à 2,5 x LSN en l'absence de métastases hépatiques ; ou inférieur ou égal à 5 ​​x LSN en présence de métastases hépatiques

  -Fonction rénale adéquate définie par :

• Créatinine OU Clairance de la créatinine mesurée ou calculée (CrCl) (le DFGe peut également être utilisé à la place du CrCl) (Une clairance de la créatinine (CrCl) ou eGFR doit être calculée selon la norme institutionnelle.) :

  • < 1,5 x la limite supérieure de l'établissement de l'OR normal

supérieur ou égal à 50 mL/min/1,73 m(2) pour le participant avec des niveaux de créatinine supérieurs ou égaux à 1,5 X LSN institutionnelle

• Les effets du nivolumab et du VB-111 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'entrée dans l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude et jusqu'à 5 mois (femmes) et 7 mois (hommes) après la dernière dose de nivolumab ou 2 mois après la dernière dose de VB-111, selon la période la plus longue. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Niveau de troponine dans la plage normale au moment de l'inscription.
• Le patient doit être capable de comprendre et disposé à signer un document écrit de consentement éclairé.
• Poids > 35kg
• Les patients doivent être inscrits au protocole de collecte de tissus 11C0112.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Les patients qui ont suivi un traitement anticancéreux standard ou un traitement avec des agents expérimentaux (par ex. chimiothérapie, immunothérapie, hormonothérapie, thérapie ciblée, thérapie biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux ou autres agents de recherche), radiothérapie à grand champ ou chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant l'inscription.
• Patients ayant reçu un traitement anti-VEGF dans les 4 semaines précédant l'inscription.
• Patients recevant actuellement une dose de corticostéroïde supérieure à la dose de remplacement physiologique définie comme 10 mg de cortisone par jour ou son équivalent.
• Patients présentant des métastases cérébrales connues en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres.
• Patients présentant des signes d'insuffisance hépatique, par ex. ascite cliniquement significative, encéphalopathie ou hémorragie variqueuse dans les 6 mois précédant l'inscription.
• Résection hépatique majeure antérieure : foie restant < 50 % du volume initial du foie. Les patients porteurs d'un stent biliaire peuvent être inclus.
• Patients atteints d'une maladie auto-immune active ou ayant des antécédents de maladie auto-immune susceptible de récidiver, pouvant affecter la fonction des organes vitaux ou nécessiter un traitement immunosuppresseur comprenant des corticostéroïdes systémiques. Ceux-ci incluent, mais sans s'y limiter, les patients ayant des antécédents de maladie neurologique liée au système immunitaire, de sclérose en plaques, de neuropathie auto-immune (démyélinisante), de syndrome de Guillain-Barré ou CIDP, de myasthénie grave ; les maladies auto-immunes systémiques telles que le LED, les maladies du tissu conjonctif, la sclérodermie, la maladie intestinale inflammatoire (IBD), la maladie de Crohn, la rectocolite hémorragique, l'hépatite ; et les patients ayant des antécédents de nécrolyse épidermique toxique (NET), de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome des phospholipides. De telles maladies doivent être exclues en raison du risque de récidive ou d'aggravation de la maladie.

Il convient de noter que les patients atteints de vitiligo, de déficiences endocriniennes, y compris la thyroïdite, pris en charge avec des hormones de remplacement, y compris des corticostéroïdes physiologiques, sont éligibles. Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et d'autres arthropathies, le syndrome de Sjögren et le psoriasis contrôlés par des médicaments topiques et les patients présentant une sérologie positive, tels que les anticorps antinucléaires (ANA), les anticorps antithyroïdiens doivent être évalués pour la présence d'une atteinte de l'organe cible et le besoin potentiel d'un traitement systémique. traitement, mais devrait autrement être admissible.

• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique (y compris bronchiolite oblitérante avec pneumonie organisée) ou signes de pneumonie active lors du dépistage par scanner thoracique.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales (dans les délais identifiés dans les points ci-dessous) qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Antécédents de maladie cérébrovasculaire grave ou instable.
• Oxymétrie de pouls < 92% sur air ambiant
• Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription
• Antécédents de myocardite
• Hypotension prolongée (<90/50 mmHg) ou hypertension non contrôlée (>160/100 mmHg)
• AVC dans les 6 mois précédant l'inscription.
• Patients atteints de rétinopathie proliférative et/ou vasculaire.
• Troubles vasculaires importants (par ex. anévrisme aortique, nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente) dans les 6 mois précédant l'inscription.
• Antécédents d'hémoptysie (> 1/2 cuillère à café de sang rouge vif par épisode) ou saignement gastro-intestinal actif dans les 6 mois précédant l'inscription.
• Signe d'une diathèse hémorragique ou d'une coagulopathie importante (en l'absence d'anticoagulation thérapeutique)
• Antécédents de fistule abdominale ou de perforation gastro-intestinale dans les 6 mois précédant l'inscription.
• Les patients séropositifs sont exclus car le VIH provoque un déficit immunitaire compliqué et le traitement de l'étude peut présenter plus de risques pour ces patients.
• Greffe autologue ou allogénique antérieure de cellules souches hématopoïétiques.
• Sujets avec ascite.
• Patients présentant des plaies chirurgicales non cicatrisées depuis plus de 30 jours.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au nivolumab ou au VB-111.
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal.
• Antécédents de malignité invasive (à l'exception du cancer de la peau non mélanomateux) à moins que la maladie ne soit indemne depuis au moins 3 ans avant l'inscription.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le potentiel d'effets tératogènes ou abortifs du nivolumab et du VB-111 est inconnu. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par nivolumab et VB-111, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par nivolumab et/ou et VB-111.