VB-111 i kombination med Nivolumab hos personer med metastaserad kolorektal cancer (mCRC)

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Patienter måste ha histopatologisk bekräftelse på kolorektal cancer.
• Patienterna måste ha radiologiskt bekräftade levermetastaser.

• Patienter måste:

  • har utvecklats på > 2 rader av standardbehandling med kemoterapi för kolorektal cancer

ELLER

- varit intolerant mot standardbehandlingskemoterapi för kolorektal cancer

ELLER

• vägrade tidigare standardbehandling av kemoterapi för kolorektal cancer.

  • Patienter som har en känd KRAS-vildtypstumör måste ha utvecklats, varit intoleranta mot eller vägrat anti-EGFR-baserad behandling.
  • Patienttumörer måste dokumenteras vara mikrosatellitstabila (MSS).
  • Patienter måste ha minst 1 fokus för metastaserande sjukdom som är mottaglig för biopsier före och under behandling och vara villiga att genomgå detta. Helst bör den biopsierade lesionen inte vara en av de målbara lesionerna, även om detta kan vara upp till utredarnas bedömning
  • Patienter måste ha mätbar sjukdom enligt RECIST v 1.1 kriterier.
  • Ålder högre än eller lika med 18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av nivolumab i kombination med VB-111 hos patienter < 18 år, utesluts barn från denna studie, men kommer att vara kvalificerade för framtida pediatriska prövningar.
  • ECOG prestandastatus 0-1
  • Adekvat hematologisk funktion definierad av:
• antal vita blodkroppar (WBC) större än eller lika med 3 (SqrRoot) 10(9)/L
• absolut neutrofilantal (ANC) större än eller lika med 1,5 (SqrRoot) 10(9)/L
• lymfocytantal större än eller lika med 0,5 (SqrRoot) 10(9)/L
• trombocytantal större än eller lika med 100 (SqrRoot) 10(9)/L

• Hgb större än eller lika med 9 g/dL (mer än 48 timmar efter avslutad blodtransfusion)

  • PT och PTT (sekunder) < 1,2 x ULN. Patienter som är antikoagulerade behöver inte uppfylla kriterierna för PT och PTT
  • INR < 1,2 x ULN. Patienter som är antikoagulerade behöver inte uppfylla kriterierna för INR.
  • Adekvat leverfunktion definierad av:
• en total bilirubinnivå mindre än eller lika med 1,5 x ULN,
• en AST-nivå mindre än eller lika med 2,5xULN i frånvaro av levermetastaser; eller mindre än eller lika med 5 x ULN i närvaro av levermetastaser,

• en ALAT-nivå mindre än eller lika med 2,5xULN i frånvaro av levermetastaser; eller mindre än eller lika med 5 x ULN i närvaro av levermetastaser

  -Adekvat njurfunktion definierad av:

• Kreatinin ELLER Uppmätt eller beräknat kreatininclearance (CrCl) (eGFR kan också användas i stället för CrCl) (Ett kreatininclearance (CrCl) eller eGFR bör beräknas per institutionell standard.):

  • < 1,5x institutionens övre gräns för normal ELLER

större än eller lika med 50 ml/min/1,73 m(2) för deltagare med kreatininnivåer högre än eller lika med 1,5 X institutionell ULN

• Effekterna av nivolumab och VB-111 på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel innan studiestart och under hela studiedeltagandet och upp till 5 månader (kvinnor) och 7 månader (män) efter den sista dosen av nivolumab eller 2 månader efter den sista dosen av VB-111 beroende på vilken tidsperiod som är längre. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
• Troponinnivå inom normalområdet vid tidpunkten för inskrivningen.
• Patienten måste kunna förstå och vilja underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Vikt > 35 kg
• Patienter måste registreras i vävnadsinsamlingsprotokoll 11C0112.

EXKLUSIONS KRITERIER:

• Patienter som har genomgått standardbehandling mot cancer eller behandling med prövningsmedel (t. kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målinriktad terapi, biologisk terapi, tumörembolisering, monoklonala antikroppar eller andra undersökningsmedel), strålbehandling i stort fält eller större operation inom 4 veckor före inskrivning.
• Patienter som har haft anti-VEGF-behandling inom 4 veckor före inskrivningen.
• Patienter som för närvarande tar en kortikosteroiddos som är större än fysiologisk ersättningsdos definierad som 10 mg kortison per dag eller motsvarande.
• Patienter med kända hjärnmetastaser på grund av sin dåliga prognos och för att de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar.
• Patienter med tecken på leversvikt, t.ex. kliniskt signifikant ascites, encefalopati eller variceal blödning inom 6 månader före inskrivningen.
• Föregående större leverresektion: restlever <50 % av den initiala levervolymen. Patienter med gallstent kan inkluderas.
• Patienter med aktiv autoimmun sjukdom eller tidigare autoimmun sjukdom som kan återkomma, vilket kan påverka vitala organfunktioner eller kräva immunsuppressiv behandling inklusive systemiska kortikosteroider. Dessa inkluderar men är inte begränsade till patienter med en historia av immunrelaterad neurologisk sjukdom, multipel skleros, autoimmun (demyeliniserande) neuropati, Guillain-Barres syndrom eller CIDP, myasthenia gravis; systemisk autoimmun sjukdom såsom SLE, bindvävssjukdomar, sklerodermi, inflammatorisk tarmsjukdom (IBD), Crohns, ulcerös kolit, hepatit; och patienter med en historia av toxisk epidermal nekrolys (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom. Sådana sjukdomar bör uteslutas på grund av risken för återfall eller exacerbation av sjukdomen.

Observera att patienter med vitiligo, endokrina brister inklusive tyreoidit som hanteras med ersättningshormoner inklusive fysiologiska kortikosteroider är berättigade. Patienter med reumatoid artrit och andra artropatier, Sjögrens syndrom och psoriasis kontrollerad med topikal medicinering och patienter med positiv serologi, såsom antinukleära antikroppar (ANA), anti-tyreoideaantikroppar bör utvärderas med avseende på närvaron av målorganengagemang och potentiellt behov av systemisk behandling men bör i övrigt vara behörig.

• Historik av idiopatisk lungfibros (inklusive bronchiolit obliterans med organiserande lunginflammation) eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av CT-skanning av bröstkorgen.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer (inom tidsramar som anges i punkterna nedan) som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Historik av allvarlig eller instabil cerebrovaskulär sjukdom.
• Pulsoximetri < 92 % på rumsluft
• Hjärtinfarkt inom 6 månader före inskrivning
• Historik av myokardit
• Ihållande hypotoni (<90/50 mmHg) eller okontrollerad hypertoni (>160/100 mmHg)
• Stroke inom 6 månader före registreringen.
• Patienter med proliferativ och/eller vaskulär retinopati.
• Betydande vaskulära störningar (t.ex. aortaaneurysm, som kräver kirurgisk reparation eller nyligen perifer arteriell trombos) inom 6 månader före inskrivning.
• Historik av hemoptys (> 1/2 tesked ljusrött blod per episod) eller aktiv GI-blödning inom 6 månader före inskrivning.
• Bevis på blödande diates eller signifikant koagulopati (i avsaknad av terapeutisk antikoagulering)
• Anamnes med bukfistel eller perforation i mag-tarmkanalen inom 6 månader före inskrivning.
• HIV-positiva patienter utesluts eftersom HIV orsakar komplicerad immunbrist och studiebehandling kan medföra större risker för dessa patienter.
• Tidigare autolog eller allogen hematopoetisk stamcellstransplantation.
• Ämnen med ascites.
• Patienter med oläkta operationssår i mer än 30 dagar.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som nivolumab eller VB-111.
• Historik med allvarlig överkänslighetsreaktion mot någon monoklonal antikropp.
• Tidigare invasiv malignitet (förutom icke-melanomatös hudcancer) såvida den inte är sjukdomsfri i minst 3 år före inskrivningen.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom nivolumab och VB-111 potential för teratogena eller abortframkallande effekter är okänd. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med nivolumab och VB-111, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med nivolumab och/eller och VB-111.