VB-111 yhdessä nivolumabin kanssa ihmisillä, joilla on metastasoitunut kolorektaalisyöpä (mCRC)

• SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:
• Potilailla on oltava histopatologinen vahvistus paksusuolen syövästä.
• Potilaalla on oltava radiologisesti varmistettu maksametastaasi.

• Potilaiden tulee:

  • ovat edenneet > 2 linjalla paksusuolensyövän normaalihoitoa

TAI

- ei sietänyt paksusuolensyövän tavanomaista hoitokemoterapiaa

TAI

• kieltäytyi aikaisemmasta standardinmukaisesta kemoterapiasta paksusuolensyövän hoitoon.

  • Potilaiden, joilla on tunnettu villityypin KRAS-kasvain, on täytynyt olla edennyt, he eivät sietäneet anti-EGFR-pohjaista hoitoa tai kieltäytyneet siitä.
  • Potilaiden kasvaimet on dokumentoitava mikrosatelliittistabiiliksi (MSS).
  • Potilailla on oltava vähintään yksi metastaattisen sairauden pesäke, josta voidaan ottaa biopsia ennen hoitoa ja hoidon aikana, ja heidän on oltava valmiita siihen. Ihannetapauksessa biopsialla otettu leesio ei saisi olla yksi mitattavissa olevista kohdevaurioista, vaikka tämä voi olla tutkijoiden harkinnan varassa.
  • Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST v 1.1 -kriteerien mukaan.
  • Ikä on vähintään 18 vuotta. Koska tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja nivolumabin käytöstä yhdessä VB-111:n kanssa alle 18-vuotiaiden potilaiden annostuksista tai haittavaikutuksista, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, mutta he ovat kelvollisia tuleviin pediatrisiin tutkimuksiin.
  • ECOG-suorituskykytila ​​0-1
  • Riittävä hematologinen toiminta määritellään:
• valkosolujen (WBC) määrä suurempi tai yhtä suuri kuin 3 (SqrRoot) 10(9)/l
• absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) suurempi tai yhtä suuri kuin 1,5 (SqrRoot) 10(9)/l
• lymfosyyttien määrä suurempi tai yhtä suuri kuin 0,5 (SqrRoot) 10(9)/l
• verihiutaleiden määrä suurempi tai yhtä suuri kuin 100 (SqrRoot) 10(9)/l

• Hgb suurempi tai yhtä suuri kuin 9 g/dl (yli 48 tuntia verensiirron jälkeen)

  • PT ja PTT (sekuntia) < 1,2 x ULN. Antikoaguloituneiden potilaiden ei tarvitse täyttää PT:n ja PTT:n kriteerejä
  • INR < 1,2 x ULN. Antikoaguloituneiden potilaiden ei tarvitse täyttää INR-kriteerejä.
  • Riittävä maksan toiminta määritellään:
• kokonaisbilirubiinitaso pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 x ULN,
• AST-taso pienempi tai yhtä suuri kuin 2,5 x ULN maksametastaasin puuttuessa; tai pienempi tai yhtä suuri kuin 5 x ULN maksametastaasien läsnä ollessa,

• ALT-taso pienempi tai yhtä suuri kuin 2,5 x ULN maksametastaasin puuttuessa; tai pienempi tai yhtä suuri kuin 5 x ULN maksametastaasien läsnä ollessa

  -Riittävä munuaisten toiminta määritellään:

• Kreatiniini TAI Mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (CrCl) (eGFR:ää voidaan käyttää myös CrCl:n sijasta) (Kreatiniinipuhdistuma (CrCl) tai eGFR tulee laskea laitoksen standardien mukaan.):

  • < 1,5x laitoksen normaalin TAI yläraja

suurempi tai yhtä suuri kuin 50 ml/min/1,73 m(2) osallistujalle, jonka kreatiniinitaso on suurempi tai yhtä suuri kuin 1,5 X laitoksen ULN

• Nivolumabin ja VB-111:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan ja enintään 5 kuukautta (naiset) ja 7 kuukautta (miehet) viimeisen nivolumabiannoksen jälkeen. tai 2 kuukautta viimeisen VB-111-annoksen jälkeen sen mukaan, kumpi on pidempi ajanjakso. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.
• Troponiinitaso normaalialueella ilmoittautumishetkellä.
• Potilaan tulee ymmärtää ja olla valmis allekirjoittamaan kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
• Paino > 35kg
• Potilaat on rekisteröitävä kudosten keräysprotokollan 11C0112 mukaisesti.

POISTAMISKRITEERIT:

• Potilaat, jotka ovat saaneet tavanomaista syöpähoitoa tai hoitoa tutkimusaineilla (esim. kemoterapia, immunoterapia, endokriininen hoito, kohdennettu hoito, biologinen hoito, kasvaimen embolisaatio, monoklonaaliset vasta-aineet tai muut tutkimusaineet), laajakenttäsädehoito tai suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
• Potilaat, jotka ovat saaneet anti-VEGF-hoitoa 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
• Potilaat, joilla on tällä hetkellä suurempi kortikosteroidiannos kuin fysiologinen korvausannos, joka määritellään 10 mg:ksi kortisonia päivässä tai vastaavaksi.
• Potilaat, joilla on tunnettuja aivometastaasseja huonon ennusteensa vuoksi ja koska heille kehittyy usein progressiivinen neurologinen toimintahäiriö, joka häiritsisi neurologisten ja muiden haittatapahtumien arviointia.
• Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminnan merkkejä, esim. kliinisesti merkittävää askitesta, enkefalopatiaa tai suonikohjujen verenvuotoa 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
• Aikaisempi suuri maksaresektio: maksan jäännös < 50 % maksan alkuperäisestä tilavuudesta. Mukaan voidaan ottaa potilaat, joilla on sappistentti.
• Potilaat, joilla on aktiivinen autoimmuunisairaus tai autoimmuunisairaus, joka saattaa uusiutua ja joka voi vaikuttaa elintärkeisiin elinten toimintaan tai vaatia immuunivastetta heikentävää hoitoa, mukaan lukien systeemiset kortikosteroidit. Näitä ovat, mutta eivät rajoittuen, potilaat, joilla on ollut immuunijärjestelmään liittyvä neurologinen sairaus, multippeliskleroosi, autoimmuuni (demyelinoiva) neuropatia, Guillain-Barren oireyhtymä tai CIDP, myasthenia gravis; systeeminen autoimmuunisairaus, kuten SLE, sidekudossairaudet, skleroderma, tulehduksellinen suolistosairaus (IBD), Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus, hepatiitti; ja potilaat, joilla on ollut toksinen epidermaalinen nekrolyysi (TEN), Stevens-Johnsonin oireyhtymä tai fosfolipidioireyhtymä. Tällaiset sairaudet tulisi sulkea pois taudin uusiutumisen tai pahenemisen riskin vuoksi.

Huomionarvoista on, että potilaat, joilla on vitiligo, hormonaalisia puutteita, mukaan lukien kilpirauhastulehdus, hoidetaan korvaavilla hormoneilla, mukaan lukien fysiologiset kortikosteroidit, ovat kelvollisia. Potilaat, joilla on nivelreuma ja muut nivelsairaudet, Sjögrenin oireyhtymä ja psoriaasi, joita hoidetaan paikallisella lääkityksellä, sekä potilaat, joilla on positiivinen serologia, kuten antinukleaariset vasta-aineet (ANA), kilpirauhasen vasta-aineet, tulee arvioida kohde-elimen osallistumisen ja mahdollisen systeemisen hoidon tarpeen varalta. hoitoon, mutta sen pitäisi muuten olla kelvollinen.

• Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi (mukaan lukien obliterans keuhkoputkentulehdus ja organisoituva keuhkokuume) tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän CT-kuvauksessa.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet (alla olevissa luettelomerkeissä määritellyissä aikarajoissa), jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Aiempi vakava tai epävakaa aivoverisuonisairaus.
• Pulssioksimetria < 92 % huoneilmasta
• Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista
• Myokardiitti historia
• Jatkuva hypotensio (<90/50 mmHg) tai hallitsematon verenpaine (>160/100 mmHg)
• Aivohalvaus 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
• Potilaat, joilla on proliferatiivinen ja/tai vaskulaarinen retinopatia.
• Merkittävät verisuonihäiriöt (esim. aortan aneurysma, joka vaatii kirurgista korjausta tai äskettäinen ääreisvaltimotromboosi) 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
• Aiempi hemoptyysi (> 1/2 teelusikallista kirkkaan punaista verta jaksoa kohden) tai aktiivinen maha-suolikanavan verenvuoto 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
• Todisteet verenvuotodiateesista tai merkittävästä koagulopatiasta (jos ei ole terapeuttista antikoagulaatiota)
• Anamneesissa vatsan fisteli tai maha-suolikanavan perforaatio 6 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista.
• HIV-positiiviset potilaat suljetaan pois, koska HIV aiheuttaa monimutkaisia ​​immuunivajauksia ja tutkimushoito voi aiheuttaa näille potilaille enemmän riskejä.
• Aikaisempi autologinen tai allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto.
• Kohteet, joilla on askites.
• Potilaat, joilla on parantumattomia leikkaushaavoja yli 30 päivää.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin nivolumabi tai VB-111.
• Aiempi vakava yliherkkyysreaktio mille tahansa monoklonaaliselle vasta-aineelle.
• Aiempi invasiivinen maligniteetti (paitsi ei-melanomatoottinen ihosyöpä), ellei se ole taudista vapaa vähintään 3 vuotta ennen ilmoittautumista.
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska nivolumabin ja VB-111:n mahdollisia teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia ei tunneta. Koska äidin nivolumabilla ja VB-111-hoidolla on sekundaarinen haittavaikutusten riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan nivolumabilla ja/tai ja VB-111:llä.