VB-111 in combinazione con nivolumab nelle persone con carcinoma colorettale metastatico (mCRC)

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• I pazienti devono avere una conferma istopatologica del cancro del colon-retto.
• I pazienti devono avere metastasi epatiche confermate radiologicamente.

• I pazienti devono:

  • sono progrediti su > 2 linee di chemioterapia standard per il cancro del colon-retto

O

--stato intollerante alla chemioterapia standard di cura per il cancro del colon-retto

O

• rifiutato la precedente chemioterapia standard di cura per il cancro del colon-retto.

  • I pazienti che hanno un tumore KRAS wild type noto devono essere progrediti, essere stati intolleranti o aver rifiutato il trattamento a base di anti-EGFR.
  • I tumori dei pazienti devono essere documentati come microsatelliti stabili (MSS).
  • I pazienti devono avere almeno 1 focolaio di malattia metastatica suscettibile di biopsie prima e durante il trattamento ed essere disposti a sottoporsi a questo. Idealmente, la lesione sottoposta a biopsia non dovrebbe essere una delle lesioni misurabili target, sebbene ciò possa essere a discrezione degli investigatori
  • I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri RECIST v 1.1.
  • Età maggiore o uguale a 18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di nivolumab in combinazione con VB-111 in pazienti < 18 anni di età, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi pediatrici.
  • Stato delle prestazioni ECOG 0-1
  • Adeguata funzione ematologica definita da:
• conta dei globuli bianchi (WBC) maggiore o uguale a 3 (SqrRoot) 10(9)/L
• conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o uguale a 1,5 (SqrRoot) 10(9)/L
• conta dei linfociti maggiore o uguale a 0,5 (SqrRoot) 10(9)/L
• conta piastrinica maggiore o uguale a 100 (SqrRoot) 10(9)/L

• Hgb maggiore o uguale a 9 g/dL (più di 48 ore dopo il completamento della trasfusione di sangue)

  • PT e PTT (secondi) < 1,2 x ULN. I pazienti anticoagulati non devono soddisfare i criteri per PT e PTT
  • INR < 1,2 x ULN. I pazienti anticoagulati non devono soddisfare i criteri per l'INR.
  • Adeguata funzionalità epatica definita da:
• un livello di bilirubina totale inferiore o uguale a 1,5 x ULN,
• un livello di AST inferiore o uguale a 2,5xULN in assenza di metastasi epatiche; o inferiore o uguale a 5 x ULN in presenza di metastasi epatiche,

• un livello di ALT inferiore o uguale a 2,5xULN in assenza di metastasi epatiche; o inferiore o uguale a 5 x ULN in presenza di metastasi epatiche

  -Funzione renale adeguata definita da:

• Creatinina OPPURE Clearance della creatinina misurata o calcolata (CrCl) (eGFR può essere utilizzato anche al posto di CrCl) (Una clearance della creatinina (CrCl) o eGFR deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale.):

  • < 1,5 volte il limite superiore dell'istituto rispetto al normale OR

maggiore o uguale a 50 ml/min/1,73 m(2) per partecipanti con livelli di creatinina maggiori o uguali a 1,5 volte l'ULN istituzionale

• Gli effetti di nivolumab e VB-111 sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio e fino a 5 mesi (donne) e 7 mesi (uomini) dopo l'ultima dose del nivolumab o 2 mesi dopo l'ultima dose di VB-111, qualunque sia il periodo di tempo più lungo. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• Livello di troponina nell'intervallo normale al momento dell'arruolamento.
• Il paziente deve essere in grado di comprendere e disposto a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Peso > 35 kg
• I pazienti devono essere arruolati nel protocollo di raccolta dei tessuti 11C0112.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Pazienti sottoposti a terapia antitumorale standard o terapia con agenti sperimentali (ad es. chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione del tumore, anticorpi monoclonali o altri agenti di indagine), radioterapia ad ampio campo o chirurgia maggiore entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
• Pazienti che hanno ricevuto una terapia anti-VEGF entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
• Pazienti attualmente in terapia con una dose di corticosteroidi superiore alla dose sostitutiva fisiologica definita come 10 mg di cortisone al giorno o suo equivalente.
• Pazienti con metastasi cerebrali note a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi avversi neurologici e di altro tipo.
• Pazienti con segni di insufficienza epatica, ad es. ascite clinicamente significativa, encefalopatia o sanguinamento da varici entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
• Precedente resezione epatica maggiore: fegato residuo <50% del volume epatico iniziale. Possono essere inclusi pazienti con uno stent biliare.
• Pazienti con malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune che potrebbe ripresentarsi, che può influenzare la funzione degli organi vitali o richiedere un trattamento immunosoppressivo inclusi i corticosteroidi sistemici. Questi includono ma non sono limitati a pazienti con una storia di malattie neurologiche immuno-correlate, sclerosi multipla, neuropatia autoimmune (demielinizzante), sindrome di Guillain-Barre o CIDP, miastenia grave; malattie autoimmuni sistemiche come LES, malattie del tessuto connettivo, sclerodermia, malattia infiammatoria intestinale (IBD), morbo di Crohn, colite ulcerosa, epatite; e pazienti con una storia di necrolisi epidermica tossica (TEN), sindrome di Stevens-Johnson o sindrome da fosfolipidi. Tali malattie dovrebbero essere escluse a causa del rischio di recidiva o esacerbazione della malattia.

Da notare che i pazienti con vitiligine, deficit endocrini inclusa la tiroidite gestiti con ormoni sostitutivi inclusi i corticosteroidi fisiologici sono ammissibili. Pazienti con artrite reumatoide e altre artropatie, sindrome di Sjogren e psoriasi controllate con farmaci topici e pazienti con sierologia positiva, come anticorpi antinucleari (ANA), anticorpi anti-tiroide devono essere valutati per la presenza di coinvolgimento di organi bersaglio e potenziale necessità di terapia sistemica trattamento, ma dovrebbe altrimenti essere ammissibile.

• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica (inclusa bronchiolite obliterante con polmonite organizzata) o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali (entro i tempi identificati nei proiettili seguenti) che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Storia di malattia cerebrovascolare grave o instabile.
• Pulsossimetria < 92% in aria ambiente
• Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'arruolamento
• Storia di miocardite
• Ipotensione sostenuta (<90/50 mmHg) o ipertensione incontrollata (>160/100 mmHg)
• Ictus entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
• Pazienti con retinopatia proliferativa e/o vascolare.
• Disturbi vascolari significativi (ad es. aneurisma aortico, che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica) entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
• Storia di emottisi (> 1/2 cucchiaino di sangue rosso vivo per episodio) o sanguinamento gastrointestinale attivo entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
• Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia significativa (in assenza di terapia anticoagulante)
• Storia di fistola addominale o perforazione gastrointestinale entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
• I pazienti sieropositivi sono esclusi perché l'HIV causa una complicata deficienza immunitaria e il trattamento in studio può comportare maggiori rischi per questi pazienti.
• Pregresso trapianto autologo o allogenico di cellule staminali ematopoietiche.
• Soggetti con ascite.
• Pazienti con ferite chirurgiche non cicatrizzate da più di 30 giorni.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a nivolumab o VB-111.
• Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale.
• Precedente tumore maligno invasivo (eccetto il cancro della pelle non melanomatoso) a meno che non sia libero da malattia per un minimo di 3 anni prima dell'arruolamento.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché il potenziale di effetti teratogeni o abortivi di nivolumab e VB-111 non è noto. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con nivolumab e VB-111, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con nivolumab e/o e VB-111.