VB-111 in combinatie met nivolumab bij mensen met gemetastaseerde colorectale kanker (mCRC)

• INSLUITINGSCRITERIA:
• Patiënten moeten histopathologische bevestiging hebben van colorectale kanker.
• Patiënten moeten radiologisch bevestigde levermetastasen hebben.

• Patiënten moeten:

  • progressie hebben gemaakt op > 2 lijnen van standaardbehandeling chemotherapie voor colorectale kanker

OF

--intolerantie voor standaardbehandeling chemotherapie voor colorectale kanker

OF

• weigerde eerdere standaardbehandeling chemotherapie voor colorectale kanker.

  • Patiënten van wie bekend is dat ze een wildtype KRAS-tumor hebben, moeten anti-EGFR-gebaseerde behandeling hebben gevorderd, intolerant zijn geweest of hebben geweigerd.
  • Van de tumoren van patiënten moet worden gedocumenteerd dat ze microsatellietstabiel (MSS) zijn.
  • Patiënten moeten ten minste 1 focus van gemetastaseerde ziekte hebben die vatbaar is voor biopsieën vóór en tijdens de behandeling en bereid zijn om dit te ondergaan. Idealiter zou de biopsie-laesie niet een van de doelmeetbare laesies moeten zijn, hoewel dit ter beoordeling van de onderzoekers kan zijn
  • Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben volgens de RECIST v 1.1-criteria.
  • Leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van nivolumab in combinatie met VB-111 bij patiënten < 18 jaar, worden kinderen uitgesloten van deze studie, maar komen ze wel in aanmerking voor toekomstige pediatrische onderzoeken.
  • ECOG-prestatiestatus 0-1
  • Adequate hematologische functie gedefinieerd door:
• aantal witte bloedcellen (WBC) groter dan of gelijk aan 3 (SqrRoot) 10(9)/L
• absoluut aantal neutrofielen (ANC) groter dan of gelijk aan 1,5 (SqrRoot) 10(9)/L
• aantal lymfocyten groter dan of gelijk aan 0,5 (SqrRoot) 10(9)/L
• aantal bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100 (SqrRoot) 10(9)/L

• Hgb hoger dan of gelijk aan 9 g/dL (meer dan 48 uur na voltooiing van de bloedtransfusie)

  • PT en PTT (seconden) < 1,2 x ULN. Patiënten met antistolling hoeven niet te voldoen aan de criteria voor PT en PTT
  • INR < 1,2 x ULN. Patiënten met antistolling hoeven niet te voldoen aan de criteria voor INR.
  • Adequate leverfunctie gedefinieerd door:
• een totaal bilirubinegehalte van minder dan of gelijk aan 1,5 x ULN,
• een AST-niveau van minder dan of gelijk aan 2,5xULN bij afwezigheid van levermetastasen; of minder dan of gelijk aan 5 x ULN in aanwezigheid van levermetastasen,

• een ALT-niveau van minder dan of gelijk aan 2,5xULN bij afwezigheid van levermetastasen; of minder dan of gelijk aan 5 x ULN in aanwezigheid van levermetastasen

  - Adequate nierfunctie gedefinieerd door:

• Creatinine OF Gemeten of berekende creatinineklaring (CrCl) (eGFR kan ook worden gebruikt in plaats van CrCl) (Een creatinineklaring (CrCl) of eGFR moet worden berekend volgens de instellingsstandaard.):

  • < 1,5x instellingsbovengrens van normaal OF

groter dan of gelijk aan 50 ml/min/1,73 m(2) voor deelnemers met creatininewaarden groter dan of gelijk aan 1,5 x institutionele ULN

• De effecten van nivolumab en VB-111 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek en tot 5 maanden (vrouwen) en 7 maanden (mannen) na de laatste dosis nivolumab of 2 maanden na de laatste dosis VB-111, afhankelijk van wat de langste periode is. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
• Troponineniveau in normaal bereik op het moment van inschrijving.
• De patiënt moet een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument kunnen begrijpen en willen ondertekenen.
• Gewicht > 35kg
• Patiënten moeten zijn ingeschreven in weefselafnameprotocol 11C0112.

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Patiënten die standaardbehandeling tegen kanker of therapie met onderzoeksgeneesmiddelen (bijv. chemotherapie, immunotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie, biologische therapie, tumorembolisatie, monoklonale antilichamen of andere onderzoeksagentia), grootschalige radiotherapie of grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving.
• Patiënten die binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving anti-VEGF-therapie hebben gehad.
• Patiënten die momenteel een dosis corticosteroïden gebruiken die hoger is dan de fysiologische vervangingsdosering gedefinieerd als 10 mg cortison per dag of het equivalent daarvan.
• Patiënten met bekende hersenmetastasen vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren.
• Patiënten met tekenen van leverfalen, b.v. klinisch significante ascites, encefalopathie of varicesbloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving.
• Voorafgaande grote leverresectie: leverrest <50% van het initiële levervolume. Patiënten met een galstent kunnen worden geïncludeerd.
• Patiënten met een actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van een mogelijk terugkerende auto-immuunziekte, die de functie van vitale organen kan aantasten of die een immuunonderdrukkende behandeling nodig hebben, waaronder systemische corticosteroïden. Deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, patiënten met een voorgeschiedenis van immuungerelateerde neurologische ziekte, multiple sclerose, auto-immune (demyeliniserende) neuropathie, syndroom van Guillain-Barre of CIDP, myasthenia gravis; systemische auto-immuunziekte zoals SLE, bindweefselziekten, sclerodermie, inflammatoire darmziekte (IBD), ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis; en patiënten met een voorgeschiedenis van toxische epidermale necrolyse (TEN), Stevens-Johnson-syndroom of fosfolipidensyndroom. Dergelijke ziekten moeten worden uitgesloten vanwege het risico op herhaling of verergering van de ziekte.

Van belang is dat patiënten met vitiligo, endocriene deficiënties, waaronder thyreoïditis, die worden behandeld met vervangende hormonen, waaronder fysiologische corticosteroïden, in aanmerking komen. Patiënten met reumatoïde artritis en andere artropathieën, het syndroom van Sjögren en psoriasis die onder controle worden gebracht met lokale medicatie en patiënten met positieve serologie, zoals antinucleaire antilichamen (ANA), anti-schildklierantilichamen, moeten worden beoordeeld op de aanwezigheid van betrokkenheid van doelorganen en de mogelijke behoefte aan systemische behandeling. behandeling, maar zou anders in aanmerking moeten komen.

• Geschiedenis van idiopathische longfibrose (waaronder bronchiolitis obliterans met organiserende pneumonie) of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van CT-thorax.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, of psychiatrische ziekte/sociale situaties (binnen de tijdsbestekken aangegeven in de onderstaande opsommingstekens) die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Geschiedenis van ernstige of onstabiele cerebrovasculaire aandoeningen.
• Pulsoximetrie < 92% op kamerlucht
• Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving
• Geschiedenis van myocarditis
• Aanhoudende hypotensie (<90/50 mmHg) of ongecontroleerde hypertensie (>160/100 mmHg)
• Beroerte binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving.
• Patiënten met proliferatieve en/of vasculaire retinopathie.
• Significante vasculaire aandoeningen (bijv. aorta-aneurysma waarvoor chirurgisch herstel nodig is of recente perifere arteriële trombose) binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving.
• Geschiedenis van bloedspuwing (> 1/2 theelepel helderrood bloed per episode) of actieve gastro-intestinale bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving.
• Bewijs van een bloedingsdiathese of significante coagulopathie (bij afwezigheid van therapeutische antistolling)
• Geschiedenis van abdominale fistel of gastro-intestinale perforatie binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving.
• HIV-positieve patiënten worden uitgesloten omdat HIV gecompliceerde immuundeficiëntie veroorzaakt en studiebehandeling meer risico's voor deze patiënten kan inhouden.
• Eerdere autologe of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie.
• Proefpersonen met ascites.
• Patiënten met ongenezen chirurgische wonden gedurende meer dan 30 dagen.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als nivolumab of VB-111.
• Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal antilichaam.
• Eerdere invasieve maligniteit (behalve niet-melanomateuze huidkanker), tenzij ziektevrij gedurende minimaal 3 jaar voorafgaand aan inschrijving.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat nivolumab en VB-111 potentieel voor teratogene of abortieve effecten onbekend zijn. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met nivolumab en VB-111, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met nivolumab en/of en VB-111.