VB-111 联合 Nivolumab 治疗转移性结直肠癌 (mCRC) 患者

• 纳入标准：
• 患者必须有结直肠癌的组织病理学证实。
• 患者必须有放射学证实的肝转移。

• 患者必须：

  • 在超过 2 条结直肠癌标准化疗方案上取得进展

或者

--不能耐受结直肠癌的标准化疗

或者

• 拒绝先前的结直肠癌标准护理化疗。

  • 患有已知 KRAS 野生型肿瘤的患者必须已经进展、不能耐受或拒绝基于抗 EGFR 的治疗。
  • 患者的肿瘤必须被记录为微卫星稳定 (MSS)。
  • 患者必须有至少 1 个转移性疾病病灶，可以接受治疗前和治疗中的活检，并且愿意接受这种检查。 理想情况下，活检病变不应是目标可测量病变之一，尽管这可以由研究人员自行决定
  • 根据 RECIST v 1.1 标准，患者必须患有可测量的疾病。
  • 年龄大于或等于 18 岁。 由于目前没有关于在 18 岁以下患者中使用 nivolumab 联合 VB-111 的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外，但将有资格参加未来的儿科试验。
  • ECOG 体能状态 0-1
  • 足够的血液学功能定义为：
• 白细胞 (WBC) 计数大于或等于 3 (SqrRoot) 10(9)/L
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) 大于或等于 1.5 (SqrRoot) 10(9)/L
• 淋巴细胞计数 大于或等于 0.5 (SqrRoot) 10(9)/L
• 血小板计数大于或等于 100 (SqrRoot) 10(9)/L

• Hgb 大于或等于 9 g/dL（输血完成后超过 48 小时）

  • PT 和 PTT（秒）< 1.2 x ULN。 抗凝患者无需满足 PT 和 PTT 标准
  • INR < 1.2 x ULN。 接受抗凝治疗的患者无需满足 INR 标准。
  • 足够的肝功能定义为：
• 总胆红素水平小于或等于 1.5 x ULN，
• 在没有肝转移的情况下，AST 水平小于或等于 2.5xULN；或在存在肝转移的情况下小于或等于 5 x ULN，

• 在没有肝转移的情况下，ALT 水平小于或等于 2.5xULN；在存在肝转移的情况下小于或等于 5 x ULN

  - 足够的肾功能定义为：

• 肌酐或 测量或计算的肌酐清除率 (CrCl)（eGFR 也可用于代替 CrCl）（应根据机构标准计算肌酐清除率 (CrCl) 或 eGFR。）：

  • < 1.5x 机构正常上限或

大于或等于 50 mL/min/1.73 m(2) 对于肌酐水平大于或等于 1.5 X 机构 ULN 的参与者

• nivolumab 和 VB-111 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 因此，有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和参与研究期间以及最后一次纳武利尤单抗给药后 5 个月（女性）和 7 个月（男性）内采取充分的避孕措施或最后一剂 VB-111 后 2 个月，以较长时间为准。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
• 入组时肌钙蛋白水平在正常范围内。
• 患者必须能够理解并愿意签署书面知情同意书。
• 重量 > 35kg
• 患者必须参加组织收集协议 11C0112。

排除标准：

• 接受过标准护理抗癌治疗或使用研究药物（例如 化疗、免疫治疗、内分泌治疗、靶向治疗、生物治疗、肿瘤栓塞、单克隆抗体或其他研究药物）、大视野放疗或入组前 4 周内的大手术。
• 入组前 4 周内接受过抗 VEGF 治疗的患者。
• 目前皮质类固醇剂量大于生理替代剂量定义为每天 10 毫克可的松或其等效剂量的患者。
• 已知脑转移的患者，因为他们的预后不佳，而且他们经常出现进行性神经功能障碍，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估。
• 有肝功能衰竭迹象的患者，例如 入组前 6 个月内有临床意义的腹水、脑病或静脉曲张出血。
• 既往主要肝切除术：残余肝脏 < 初始肝脏体积的 50%。 可以包括有胆管支架的患者。
• 患有活动性自身免疫性疾病或可能复发的自身免疫性疾病病史的患者，这可能会影响重要器官功能或需要免疫抑制治疗，包括全身性皮质类固醇。 这些包括但不限于具有免疫相关神经系统疾病、多发性硬化症、自身免疫性（脱髓鞘）神经病、格林-巴利综合征或 CIDP、重症肌无力病史的患者；系统性自身免疫性疾病，如 SLE、结缔组织病、硬皮病、炎症性肠病 (IBD)、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肝炎；有中毒性表皮坏死松解症 (TEN)、Stevens-Johnson 综合征或磷脂综合征病史的患者。 由于存在疾病复发或恶化的风险，应排除此类疾病。

值得注意的是，患有白斑病、内分泌缺陷（包括甲状腺炎）的患者有资格使用替代激素（包括生理性皮质类固醇）进行治疗。 类风湿性关节炎和其他关节病、干燥综合征和牛皮癣通过局部药物控制的患者以及血清学阳性的患者，如抗核抗体 (ANA)、抗甲状腺抗体，应评估是否存在靶器官受累和可能需要全身治疗治疗，但应符合资格。

• 特发性肺纤维化病史（包括闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎）或胸部 CT 扫描筛查活动性肺炎的证据。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或精神疾病/社交情况（在以下项目符号中确定的时间范围内），这些疾病会限制对研究要求的依从性。
• 严重或不稳定的脑血管病史。
• 室内空气中的脉搏血氧饱和度 < 92%
• 入组前6个月内心肌梗塞
• 心肌炎病史
• 持续性低血压 (<90/50 mmHg) 或未控制的高血压 (>160/100 mmHg)
• 入组前 6 个月内中风。
• 增殖性和/或血管性视网膜病变患者。
• 显着的血管疾病（例如 入组前 6 个月内主动脉瘤，需要手术修复或最近外周动脉血栓形成）。
• 入组前 6 个月内有咯血史（每次发作 > 1/2 茶匙鲜红色血液）或活动性胃肠道出血。
• 出血素质或明显凝血障碍的证据（在没有治疗性抗凝的情况下）
• 入组前6个月内有腹瘘或胃肠道穿孔史。
• HIV 阳性患者被排除在外，因为 HIV 会导致复杂的免疫缺陷，而研究治疗可能对这些患者带来更多风险。
• 先前的自体或同种异体造血干细胞移植。
• 有腹水的受试者。
• 手术伤口超过30天未愈合的患者。
• 归因于与 nivolumab 或 VB-111 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 对任何单克隆抗体有严重超敏反应史。
• 既往侵袭性恶性肿瘤（非黑色素瘤性皮肤癌除外），除非在入组前至少 3 年无疾病。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 nivolumab 和 VB-111 潜在的致畸或流产作用尚不清楚。 由于母亲接受 nivolumab 和 VB-111 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 nivolumab 和/或 VB-111 治疗，则应停止母乳喂养。