VB-111 i kombination med Nivolumab hos mennesker med metastatisk kolorektal cancer (mCRC)

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Patienter skal have histopatologisk bekræftelse af kolorektal cancer.
• Patienter skal have radiologisk bekræftet levermetastase.

• Patienter skal:

  • har udviklet sig på > 2 linjer med standardbehandling kemoterapi for tyktarmskræft

ELLER

- været intolerant over for standardbehandling kemoterapi for tyktarmskræft

ELLER

• afvist tidligere standardbehandling kemoterapi for tyktarmskræft.

  • Patienter, som har en kendt KRAS-vildtypetumor, skal have udviklet sig, været intolerante over for eller nægtet anti-EGFR-baseret behandling.
  • Patienters tumorer skal dokumenteres at være mikrosatellitstabile (MSS).
  • Patienter skal have mindst 1 fokus for metastatisk sygdom, der er modtagelig for biopsier før og under behandling og være villige til at gennemgå dette. Ideelt set bør den biopsierede læsion ikke være en af ​​de målbare læsioner, selvom dette kan være op til efterforskernes skøn.
  • Patienter skal have målbar sygdom efter RECIST v 1.1 kriterier.
  • Alder større end eller lig med 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​nivolumab i kombination med VB-111 til patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg.
  • ECOG ydeevne status 0-1
  • Tilstrækkelig hæmatologisk funktion defineret ved:
• antal hvide blodlegemer (WBC) større end eller lig med 3 (SqrRoot) 10(9)/L
• absolut neutrofiltal (ANC) større end eller lig med 1,5 (SqrRoot) 10(9)/L
• lymfocyttal større end eller lig med 0,5 (SqrRoot) 10(9)/L
• blodpladetal større end eller lig med 100 (SqrRoot) 10(9)/L

• Hgb større end eller lig med 9 g/dL (mere end 48 timer efter afslutning af blodtransfusion)

  • PT og PTT (sekunder) < 1,2 x ULN. Patienter, der er antikoagulerede, behøver ikke at opfylde kriterierne for PT og PTT
  • INR < 1,2 x ULN. Patienter, der er antikoagulerede, behøver ikke at opfylde kriterierne for INR.
  • Tilstrækkelig leverfunktion defineret ved:
• et samlet bilirubinniveau mindre end eller lig med 1,5 x ULN,
• et AST-niveau mindre end eller lig med 2,5xULN i fravær af levermetastaser; eller mindre end eller lig med 5 x ULN i nærvær af levermetastaser,

• et ALAT-niveau mindre end eller lig med 2,5xULN i fravær af levermetastaser; eller mindre end eller lig med 5 x ULN i nærvær af levermetastaser

  - Tilstrækkelig nyrefunktion defineret ved:

• Kreatinin ELLER Målt eller beregnet kreatininclearance (CrCl) (eGFR kan også bruges i stedet for CrCl) (En kreatininclearance (CrCl) eller eGFR skal beregnes pr. institutionel standard.):

  • < 1,5x institutionens øvre grænse for normal OR

større end eller lig med 50 ml/min/1,73 m(2) for deltager med kreatininniveauer større end eller lig med 1,5 X institutionel ULN

• Effekten af ​​nivolumab og VB-111 på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention før studiestart og i løbet af undersøgelsens deltagelse og op til 5 måneder (kvinder) og 7 måneder (mænd) efter den sidste dosis nivolumab eller 2 måneder efter den sidste dosis af VB-111, alt efter hvad der er den længste periode. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Troponinniveau i normalområdet på tidspunktet for tilmelding.
• Patienten skal kunne forstå og være villig til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Vægt > 35 kg
• Patienter skal tilmeldes vævsopsamlingsprotokol 11C0112.

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Patienter, som har haft standardbehandling mod kræft eller behandling med forsøgsmidler (f. kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer eller andre undersøgelsesmidler), storfeltstrålebehandling eller større operation inden for 4 uger før indskrivning.
• Patienter, der har haft anti-VEGF-behandling inden for 4 uger før indskrivning.
• Patienter i øjeblikket på en kortikosteroiddosis, der er større end den fysiologiske erstatningsdosis defineret som 10 mg kortison dagligt eller tilsvarende.
• Patienter med kendte hjernemetastaser på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger.
• Patienter med tegn på leversvigt, f.eks. klinisk signifikant ascites, encefalopati eller variceal blødning inden for 6 måneder før indskrivning.
• Forudgående større leverresektion: restlever <50 % af det initiale levervolumen. Patienter med galdestent kan inkluderes.
• Patienter med aktiv autoimmun sygdom eller historie med autoimmun sygdom, der kan opstå igen, hvilket kan påvirke vitale organers funktion eller kræve immunsuppressiv behandling inklusive systemiske kortikosteroider. Disse omfatter, men er ikke begrænset til, patienter med en historie med immunrelateret neurologisk sygdom, multipel sklerose, autoimmun (demyeliniserende) neuropati, Guillain-Barre syndrom eller CIDP, myasthenia gravis; systemisk autoimmun sygdom, såsom SLE, bindevævssygdomme, sklerodermi, inflammatorisk tarmsygdom (IBD), Crohns, colitis ulcerosa, hepatitis; og patienter med en historie med toksisk epidermal nekrolyse (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom. Sådanne sygdomme bør udelukkes på grund af risikoen for gentagelse eller forværring af sygdommen.

Det skal bemærkes, at patienter med vitiligo, endokrine mangler, herunder thyroiditis, behandlet med erstatningshormoner, herunder fysiologiske kortikosteroider, er berettigede. Patienter med rheumatoid arthritis og andre artropatier, Sjogrens syndrom og psoriasis kontrolleret med topisk medicin og patienter med positiv serologi, såsom antinukleære antistoffer (ANA), anti-thyreoidea-antistoffer bør evalueres for tilstedeværelsen af ​​målorganinvolvering og potentielt behov for systemisk behandling, men skulle ellers være berettiget.

• Anamnese med idiopatisk lungefibrose (herunder bronchiolitis obliterans med organiserende lungebetændelse) eller tegn på aktiv lungebetændelse på screening CT-scanning af brystet.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer (inden for tidsrammer identificeret i punkterne nedenfor), som ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Anamnese med alvorlig eller ustabil cerebrovaskulær sygdom.
• Pulsoximetri < 92 % på rumluft
• Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før indskrivning
• Historie om myokarditis
• Vedvarende hypotension (<90/50 mmHg) eller ukontrolleret hypertension (>160/100 mmHg)
• Slagtilfælde inden for 6 måneder før tilmelding.
• Patienter med proliferativ og/eller vaskulær retinopati.
• Betydelige vaskulære lidelser (f. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose) inden for 6 måneder før tilmelding.
• Anamnese med hæmoptyse (> 1/2 teskefuld lyse rødt blod pr. episode) eller aktiv gastrointestinale blødning inden for 6 måneder før tilmelding.
• Tegn på en blødende diatese eller signifikant koagulopati (i fravær af terapeutisk antikoagulering)
• Anamnese med abdominal fistel eller gastrointestinal perforation inden for 6 måneder før tilmelding.
• HIV-positive patienter er udelukket, fordi HIV forårsager kompliceret immundefekt, og studiebehandling kan have flere risici for disse patienter.
• Forudgående autolog eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation.
• Emner med ascites.
• Patienter med uhelede operationssår i mere end 30 dage.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som nivolumab eller VB-111.
• Anamnese med alvorlig overfølsomhedsreaktion over for ethvert monoklonalt antistof.
• Tidligere invasiv malignitet (undtagen ikke-melanomatøs hudkræft), medmindre sygdomsfri i minimum 3 år før tilmelding.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi nivolumab og VB-111 potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger er ukendt. Fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med nivolumab og VB-111, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med nivolumab og/eller og VB-111.