VB-111 i kombinasjon med Nivolumab hos personer med metastatisk kolorektal kreft (mCRC)

• INKLUSJONSKRITERIER:
• Pasienter må ha histopatologisk bekreftelse på tykktarmskreft.
• Pasienter må ha radiologisk bekreftet levermetastase.

• Pasienter må:

  • har utviklet seg på > 2 linjer med standardbehandling med kjemoterapi for tykktarmskreft

ELLER

- vært intolerant overfor standard kjemoterapi for tykktarmskreft

ELLER

• nektet tidligere standardbehandling kjemoterapi for tykktarmskreft.

  • Pasienter som har en kjent KRAS villtypetumor må ha progrediert, vært intolerante eller nektet anti-EGFR-basert behandling.
  • Pasientsvulster må dokumenteres å være mikrosatellittstabile (MSS).
  • Pasienter må ha minst 1 fokus for metastatisk sykdom som er mottakelig for biopsier før og under behandling og være villige til å gjennomgå dette. Ideelt sett bør den biopsierte lesjonen ikke være en av de målbare lesjonene, selv om dette kan være opp til etterforskernes skjønn
  • Pasienter må ha målbar sykdom etter RECIST v 1.1 kriterier.
  • Alder over eller lik 18 år. Fordi det foreløpig ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av nivolumab i kombinasjon med VB-111 hos pasienter < 18 år, er barn ekskludert fra denne studien, men vil være kvalifisert for fremtidige pediatriske studier.
  • ECOG ytelsesstatus 0-1
  • Tilstrekkelig hematologisk funksjon definert av:
• antall hvite blodlegemer (WBC) større enn eller lik 3 (SqrRoot) 10(9)/L
• absolutt nøytrofiltall (ANC) større enn eller lik 1,5 (SqrRoot) 10(9)/L
• lymfocyttantall større enn eller lik 0,5 (SqrRoot) 10(9)/L
• blodplateantall større enn eller lik 100 (SqrRoot) 10(9)/L

• Hgb større enn eller lik 9 g/dL (mer enn 48 timer etter fullført blodoverføring)

  • PT og PTT (sekunder) < 1,2 x ULN. Pasienter som er antikoagulerte trenger ikke oppfylle kriterier for PT og PTT
  • INR < 1,2 x ULN. Pasienter som er antikoagulerte trenger ikke oppfylle kriteriene for INR.
  • Tilstrekkelig leverfunksjon definert av:
• et totalt bilirubinnivå mindre enn eller lik 1,5 x ULN,
• et AST-nivå mindre enn eller lik 2,5xULN i fravær av levermetastaser; eller mindre enn eller lik 5 x ULN i nærvær av levermetastaser,

• et ALAT-nivå mindre enn eller lik 2,5xULN i fravær av levermetastaser; eller mindre enn eller lik 5 x ULN i nærvær av levermetastaser

  - Tilstrekkelig nyrefunksjon definert av:

• Kreatinin ELLER Målt eller beregnet kreatininclearance (CrCl) (eGFR kan også brukes i stedet for CrCl) (En kreatininclearance (CrCl) eller eGFR bør beregnes per institusjonell standard.):

  • < 1,5x institusjonens øvre grense for normal OR

større enn eller lik 50 ml/min/1,73 m(2) for deltaker med kreatininnivåer større enn eller lik 1,5 X institusjonell ULN

• Effekten av nivolumab og VB-111 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studiestart og under studiedeltakelsen og opptil 5 måneder (kvinner) og 7 måneder (menn) etter siste dose av nivolumab eller 2 måneder etter siste dose av VB-111, avhengig av hva som er lengst. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Troponinnivå i normalområdet ved registreringstidspunktet.
• Pasienten må kunne forstå og være villig til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Vekt > 35 kg
• Pasienter må registreres i vevsinnsamlingsprotokoll 11C0112.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

• Pasienter som har hatt standardbehandling mot kreft eller behandling med undersøkelsesmidler (f. kjemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer eller andre undersøkelsesmidler), storfeltstrålebehandling eller større kirurgi innen 4 uker før registrering.
• Pasienter som har hatt anti-VEGF-behandling innen 4 uker før registrering.
• Pasienter på en kortikosteroiddose høyere enn fysiologisk erstatningsdosering definert som 10 mg kortison per dag eller tilsvarende.
• Pasienter med kjente hjernemetastaser på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som ville forvirre evalueringen av nevrologiske og andre uønskede hendelser.
• Pasienter med tegn på leversvikt, f.eks. klinisk signifikant ascites, encefalopati eller variceal blødning innen 6 måneder før innmelding.
• Tidligere større leverreseksjon: restlever <50 % av initial levervolum. Pasienter med gallestent kan inkluderes.
• Pasienter med aktiv autoimmun sykdom eller historie med autoimmun sykdom som kan gjenta seg, som kan påvirke vitale organfunksjoner eller kreve immunundertrykkende behandling inkludert systemiske kortikosteroider. Disse inkluderer, men er ikke begrenset til, pasienter med en historie med immunrelatert nevrologisk sykdom, multippel sklerose, autoimmun (demyeliniserende) nevropati, Guillain-Barre syndrom eller CIDP, myasthenia gravis; systemisk autoimmun sykdom som SLE, bindevevssykdommer, sklerodermi, inflammatorisk tarmsykdom (IBD), Crohns, ulcerøs kolitt, hepatitt; og pasienter med en historie med toksisk epidermal nekrolyse (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom. Slike sykdommer bør utelukkes på grunn av risikoen for tilbakefall eller forverring av sykdommen.

Merk at pasienter med vitiligo, endokrine mangler inkludert tyreoiditt behandlet med erstatningshormoner inkludert fysiologiske kortikosteroider er kvalifisert. Pasienter med revmatoid artritt og andre leddgikter, Sjøgrens syndrom og psoriasis kontrollert med topikal medisin og pasienter med positiv serologi, slik som antinukleære antistoffer (ANA), anti-tyreoideaantistoffer bør evalueres for tilstedeværelse av målorganinvolvering og potensielt behov for systemisk behandling, men bør ellers være kvalifisert.

• Anamnese med idiopatisk lungefibrose (inkludert bronchiolitis obliterans med organiserende lungebetennelse) eller tegn på aktiv pneumonitt på screening CT-skanning av brystet.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner (innenfor tidsrammer som er identifisert i punktene nedenfor) som vil begrense overholdelse av studiekravene.
• Anamnese med alvorlig eller ustabil cerebrovaskulær sykdom.
• Pulsoksymetri < 92 % på romluft
• Hjerteinfarkt innen 6 måneder før innmelding
• Historie med myokarditt
• Vedvarende hypotensjon (<90/50 mmHg) eller ukontrollert hypertensjon (>160/100 mmHg)
• Hjerneslag innen 6 måneder før påmelding.
• Pasienter med proliferativ og/eller vaskulær retinopati.
• Betydelige vaskulære lidelser (f.eks. aortaaneurisme, som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose) innen 6 måneder før påmelding.
• Anamnese med hemoptyse (> 1/2 teskje knallrødt blod per episode) eller aktiv GI-blødning innen 6 måneder før registrering.
• Bevis på en blødende diatese eller betydelig koagulopati (i fravær av terapeutisk antikoagulasjon)
• Anamnese med abdominal fistel eller gastrointestinal perforasjon innen 6 måneder før registrering.
• HIV-positive pasienter ekskluderes fordi HIV forårsaker komplisert immunsvikt og studiebehandling kan innebære større risiko for disse pasientene.
• Tidligere autolog eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon.
• Emner med ascites.
• Pasienter med uhelte operasjonssår i mer enn 30 dager.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som nivolumab eller VB-111.
• Anamnese med alvorlig overfølsomhetsreaksjon mot ethvert monoklonalt antistoff.
• Tidligere invasiv malignitet (unntatt ikke-melanomatøs hudkreft) med mindre sykdom er fri i minst 3 år før påmelding.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi nivolumab og VB-111 potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter er ukjent. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med nivolumab og VB-111, bør amming avbrytes hvis moren behandles med nivolumab og/eller og VB-111.