VB-111 nivolumabbal kombinálva áttétes vastag- és végbélrákban (mCRC) szenvedő betegeknél

• BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:
• A betegeknek rendelkezniük kell a vastagbélrák kórszövettani igazolásával.
• A betegeknek radiológiailag igazolt májmetasztázisokkal kell rendelkezniük.

• A betegeknek:

  • a kolorektális rák szokásos ellátási kemoterápiájának > 2 vonalán haladtak előre

VAGY

- intolerancia volt a vastagbélrák szokásos ellátási kemoterápiájára

VAGY

• megtagadta a vastagbélrák korábbi standard kemoterápiáját.

  • Az ismert KRAS vad típusú daganatban szenvedő betegeknek előrehaladottnak kell lenniük, nem tolerálták az anti-EGFR-alapú kezelést vagy elutasították azt.
  • A betegek daganatait dokumentálni kell, hogy mikroszatellit stabilak (MSS).
  • A betegeknek legalább 1 olyan metasztatikus betegséggel kell rendelkezniük, amely alkalmas a kezelés előtti és a kezelés alatti biopsziára, és hajlandónak kell lennie ezen átesni. Ideális esetben a biopsziás elváltozás nem tartozhat a mérhető célpontok közé, bár ez a vizsgálók mérlegelésétől függ.
  • A betegeknek a RECIST v 1.1 kritériumai szerint mérhető betegséggel kell rendelkezniük.
  • 18 évnél nagyobb vagy egyenlő életkor. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok a nivolumab és a VB-111 kombinációs alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél adagolással vagy nemkívánatos eseményekkel kapcsolatban, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból, de jogosultak lesznek későbbi gyermekgyógyászati ​​vizsgálatokra.
  • ECOG teljesítmény állapota 0-1
  • A megfelelő hematológiai funkciót a következők határozzák meg:
• fehérvérsejtszám (WBC) nagyobb vagy egyenlő, mint 3 (SqrRoot) 10(9)/l
• abszolút neutrofilszám (ANC) nagyobb vagy egyenlő, mint 1,5 (SqrRoot) 10(9)/L
• limfocitaszám nagyobb vagy egyenlő, mint 0,5 (SqrRoot) 10(9)/l
• thrombocytaszám nagyobb vagy egyenlő, mint 100 (SqrRoot) 10(9)/L

• Hgb nagyobb vagy egyenlő, mint 9 g/dl (több mint 48 órával a vérátömlesztés befejezése után)

  • PT és PTT (másodperc) < 1,2 x ULN. Az antikoagulált betegeknek nem kell megfelelniük a PT és a PTT kritériumainak
  • INR < 1,2 x ULN. Az antikoaguláns betegeknek nem kell megfelelniük az INR kritériumainak.
  • A megfelelő májfunkciót a következők határozzák meg:
• a teljes bilirubin szintje legfeljebb 1,5 x ULN,
• az AST-szint 2,5xULN-nél kisebb vagy egyenlő májmetasztázis hiányában; vagy kisebb vagy egyenlő, mint a normálérték felső határának 5-szöröse májmetasztázisok jelenlétében,

• az ALT-szint 2,5xULN-nél kisebb vagy egyenlő, májmetasztázis hiányában; vagy kisebb vagy egyenlő, mint 5 x ULN májmetasztázisok jelenlétében

  - A megfelelő veseműködést a következők határozzák meg:

• Kreatinin VAGY Mért vagy számított kreatinin-clearance (CrCl) (a CrCl helyett az eGFR is használható) (A kreatinin-clearance-t (CrCl) vagy eGFR-t intézményi szabvány szerint kell kiszámítani.):

  • < 1,5x intézmény felső határa a normál VAGY

nagyobb vagy egyenlő, mint 50 ml/perc/1,73 m(2) az intézményi felső határérték 1,5-szörösénél nagyobb vagy azzal egyenlő kreatininszinttel rendelkező résztvevők esetében

• A nivolumab és a VB-111 hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak bele kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint a nivolumab utolsó adagja után legfeljebb 5 hónapig (nők) és 7 hónapig (férfiak) vagy 2 hónappal a VB-111 utolsó adagja után, attól függően, hogy melyik a hosszabb időszak. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
• A troponin szint a normál tartományban a beiratkozáskor.
• A betegnek képesnek kell lennie arra, hogy megértse az írásos beleegyező nyilatkozatot, és hajlandó legyen aláírni.
• Súly > 35 kg
• A betegeket be kell vonni a 11C0112 szövetgyűjtési protokollba.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

• Azok a betegek, akik standard ellátásban részesültek rákellenes kezelésben vagy vizsgálati szerekkel (pl. kemoterápia, immunterápia, endokrin terápia, célzott terápia, biológiai terápia, tumor embolizáció, monoklonális antitestek vagy egyéb vizsgálati szerek), nagy kiterjedésű sugárterápia vagy nagy műtét a beiratkozást megelőző 4 héten belül.
• Azok a betegek, akik a felvételt megelőző 4 héten belül VEGF-ellenes kezelésben részesültek.
• Azok a betegek, akik jelenleg nagyobb kortikoszteroid dózist kapnak, mint a napi 10 mg kortizon vagy ennek megfelelő fiziológiás helyettesítő dózis.
• Ismert agyi metasztázisokkal rendelkező betegek rossz prognózisuk miatt, valamint azért, mert gyakran progresszív neurológiai diszfunkció alakul ki náluk, ami megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését.
• A májelégtelenség jeleit mutató betegek, pl. klinikailag jelentős ascites, encephalopathia vagy variceális vérzés a felvételt megelőző 6 hónapon belül.
• Korábbi jelentős májreszekció: májmaradvány a kezdeti májtérfogat 50%-a alatt. Epesztenttel rendelkező betegek is beszámíthatók.
• Aktív autoimmun betegségben szenvedő betegek, vagy az anamnézisben előforduló olyan autoimmun betegség, amely kiújulhat, és amely befolyásolhatja a létfontosságú szervek működését, vagy immunszuppresszív kezelést igényel, beleértve a szisztémás kortikoszteroidokat. Ezek közé tartoznak, de nem kizárólagosan, olyan betegek, akiknek az anamnézisében immunrendszerrel összefüggő neurológiai betegség, szklerózis multiplex, autoimmun (demyelinizáló) neuropátia, Guillain-Barre-szindróma vagy CIDP, myasthenia gravis szerepel; szisztémás autoimmun betegségek, például SLE, kötőszöveti betegségek, szkleroderma, gyulladásos bélbetegség (IBD), Crohn-kór, fekélyes vastagbélgyulladás, hepatitis; és olyan betegek, akiknek kórtörténetében toxikus epidermális nekrolízis (TEN), Stevens-Johnson szindróma vagy foszfolipid szindróma szerepel. Az ilyen betegségeket ki kell zárni a betegség kiújulásának vagy súlyosbodásának kockázata miatt.

Megjegyzendő, hogy a vitiligóban szenvedő, endokrin-elégtelenségben (beleértve a pajzsmirigygyulladást is) szenvedő betegek, akiket helyettesítő hormonokkal kezelnek, beleértve a fiziológiás kortikoszteroidokat is. Rheumatoid arthritisben és egyéb ízületi bántalmakban szenvedő, helyi gyógyszeres kezeléssel kontrollált Sjogren-szindrómában és pikkelysömörben szenvedő betegeknél, valamint pozitív szerológiájú betegeknél, mint például antinukleáris antitestek (ANA), pajzsmirigy-ellenes antitestek, értékelni kell a célszerv érintettségét és a szisztémás kezelés lehetséges szükségességét. kezelésre, de egyébként jogosultnak kell lennie.

• Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis (beleértve az obliterans bronchiolitist és a szerveződő tüdőgyulladást) vagy az aktív tüdőgyulladás jelei a mellkasi CT-vizsgálat során.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/szociális helyzeteket (az alábbi pontokban meghatározott időkereteken belül), amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• Súlyos vagy instabil cerebrovaszkuláris betegség anamnézisében.
• Pulzoximetria < 92% szobalevegőn
• Szívinfarktus a felvételt megelőző 6 hónapon belül
• A szívizomgyulladás története
• Tartós hipotenzió (<90/50 Hgmm) vagy kontrollálatlan magas vérnyomás (>160/100 Hgmm)
• Stroke a beiratkozást megelőző 6 hónapon belül.
• Proliferatív és/vagy vaszkuláris retinopátiában szenvedő betegek.
• Jelentős érrendszeri rendellenességek (pl. műtéti beavatkozást igénylő aorta aneurizma vagy a közelmúltban perifériás artériás trombózis) a felvételt megelőző 6 hónapon belül.
• A kórelőzményben hemoptysis (> 1/2 teáskanál élénkvörös vér epizódonként) vagy aktív GI-vérzés a felvételt megelőző 6 hónapon belül.
• Vérzéses diathesis vagy jelentős koagulopátia bizonyítéka (terápiás véralvadásgátló hiányában)
• Hasi sipoly vagy gyomor-bélrendszeri perforáció a kórelőzményében a felvételt megelőző 6 hónapon belül.
• A HIV-pozitív betegek kizártak, mivel a HIV bonyolult immunhiányt okoz, és a vizsgálati kezelés nagyobb kockázatot jelenthet ezekre a betegekre nézve.
• Korábbi autológ vagy allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció.
• Aszcitesben szenvedő alanyok.
• 30 napnál hosszabb ideig tartó be nem gyógyult műtéti sebekkel rendelkező betegek.
• A nivolumabhoz vagy a VB-111-hez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története.
• Bármely monoklonális antitesttel szembeni súlyos túlérzékenységi reakció anamnézisében.
• Korábbi invazív rosszindulatú daganat (kivéve a nem melanomás bőrrákot), kivéve, ha a beiratkozás előtt legalább 3 évig betegségmentes.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a nivolumab és a VB-111 teratogén vagy abortuszt okozó hatása ismeretlen. Mivel az anya nivolumabbal és VB-111-gyel történő kezelése másodlagosan fennáll a nemkívánatos események kockázata a szoptatott csecsemőknél, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát nivolumabbal és/vagy VB-111-gyel kezelik.