髄外疾患を呈する多発性骨髄腫患者の治療のためのボルテゾミブ、シクロホスファミドおよびデキサメタゾンと組み合わせたダラツムマブ (EMN19)

包含基準:

1. 多発性骨髄腫（MM）の確定診断（IMWGコンセンサスガイドライン）

2. 新たに診断された、または再発した（患者は最大 1 ラインの以前の治療を受けている必要があります）皮膚、肝臓、肺、中枢神経系、リンパ節または他の組織の髄外疾患（EMD）を呈しているが、傍骨格性形質細胞腫だけではない患者（軟部組織塊の拡大)* 身体検査で検出され、(必要に応じて) 体重負荷 CT/MRI/PET-CT および/または生検**によって確認されます。 形質細胞腫の脳内浸潤などの侵襲的な外科的介入が必要でない限り、形質細胞浸潤の文書化を強くお勧めします。

   *注: 軟部組織形質細胞腫を形成する MM の傍骨拡張のみの患者は適格ではありません

   **注: EMD を確認するために、スクリーニング時の追加の放射線評価は必要ありません。 C1D1の42日以内に行われた医師/病理学者のレポートおよび/または放射線評価に関する文書は、適格性の目的で十分です。 ただし、すべての患者は、応答目的でC1D1でベースラインの放射線評価を受けます。

3. 1 つ前の治療を受けている患者には、以下が必要です。

   • -少なくとも1つの以前のレジメンに対する反応（IMWG基準による治験責任医師の反応の決定に基づくPR以上）を達成しました。
   • 治験責任医師が、IMWG 基準によって定義された応答の決定に基づいて文書化された PD の証拠 治療の最終ラインまたはその後。
4. 18歳以上
5. -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータス≤2。注：中枢神経系（CNS）が関与している患者の場合、ECOGパフォーマンスステータス> 2も許容されます
6. 各患者は、研究の目的と必要な手順を理解し、研究に参加する意思があることを示すインフォームド コンセント フォーム (ICF) に署名する必要があります。 患者は、ICF で参照されているように、このプロトコルで指定されている禁止事項と制限事項を順守する意思があり、順守できる必要があります。

7. -患者は、以下の基準によって定義されるように、MMの測定可能な疾患を持っている必要があります。

   • IgG MM：血清Mタンパクレベル≧1.0g/dLまたは尿Mタンパクレベル≧200mg/24時間、または
   • IgA、IgD、IgE、IgM MM: 血清 M タンパク質レベル ≥0.5 g/dL または尿 M タンパク質レベル ≥200 mg/24 時間;また
   • 軽鎖 MM、血清または尿に測定可能な疾患がない患者: 血清免疫グロブリン遊離軽鎖 (FLC) ≥10 mg/dL および異常な血清免疫グロブリン κ ラムダ FLC 比。

8. 生殖状態

   • 出産の可能性のある女性（WOCBP）は、スクリーニング時に血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません。 女性は、24 か月以上連続して自然閉経している場合、または子宮摘出術および/または両側卵巣摘出術を受けている場合、出産の可能性はありません。
   • 女性は授乳してはいけません
   • WOCBP は、信頼できる避妊方法の指示に従うことに同意する必要があります。 これには、非常に効果的な避妊法 (年間 1% 未満の失敗率) が含まれます (卵管結紮、子宮内避妊器具 (IUD)、併用またはプロゲストーゲンのみのホルモン避妊法による排卵の抑制 [経口避妊薬、注射、ホルモンパッチ、膣リング]またはインプラント] またはパートナーの精管切除) および 1 つの追加の効果的な避妊法 (男性用ラテックスまたは合成コンドーム、横隔膜、または子宮頸管キャップ)。 避妊は、治療開始の4週間前に開始し、研究治療期間中、およびダラツムマブの中止後3か月またはシクロホスファミドの中止後12か月のいずれか長い方まで継続する必要があります。
   • 性的に活発な男性は、たとえ精管切除が成功したとしても、生殖能力のある女性との性的接触中は常にラテックスまたは合成コンドームを使用する必要があります. また、研究治療開始前の 4 週間、研究治療期間中、およびダラツムマブ中止後 3 か月またはシクロホスファミド中止後 6 か月のいずれか長い方の間、避妊方法の指示に従うことに同意する必要があります。
   • 女性患者は、ダラツムマブの中止後 3 か月またはシクロホスファミドの中止後 12 か月のいずれか長い方まで、卵子を提供してはなりません。
   • 男性患者は、ダラツムマブの中止後 3 か月またはシクロホスファミドの中止後 6 か月のいずれか長い方の間、精子を提供してはなりません。
   • 無精子症の男性および異性愛者ではない WOCBP は、避妊要件を免除されます。 ただし、WOCBP は上記のように妊娠検査を受けます。

除外基準:

1. 孤立性形質細胞腫
2. 軟部組織形質細胞腫のみを形成する MM の傍骨拡大 (EMD なし)。
3. -抗CD38または抗CS1モノクローナル抗体による以前の治療
4. -ボルテゾミブベースのレジメンに抵抗性の患者（ボルテゾミブの完了時または60日以内のPD、または少なくとも最小限の応答を達成できない[MR]）前の治療ラインとして
5. ボルテゾミブまたはダラツムマブ過敏症の患者
6. 活動性または慢性の感染症にかかっている患者
7. -サイクル1の1日目（C1D1）の前に、2週間または治療の5薬物動態半減期のいずれか長い方以内に抗骨髄腫治療を受けた患者。 唯一の例外は、C1D1 の前の緩和治療のための短期間のコルチコステロイド (最大 4 日間のデキサメタゾン 40 mg/日相当) の緊急使用です。
8. -C1D1の前の12週間以内の以前の自家幹細胞移植（ASCT）。
9. -タイミングに関係なく、以前の同種幹細胞移植（alloSCT）。
10. -患者はC1D1から14日以内に放射線療法を受けました。 注: 脊髄圧迫または中枢神経系障害に対する緊急局所放射線療法は許可されています。
11. 患者は 1 秒間の強制呼気量 (FEV1) を伴う慢性閉塞性肺疾患 (COPD) を知っている
12. -患者は、過去2年以内に中等度または重度の持続性喘息を知っているか（参照）、または現在、分類の制御されていない喘息を患っています。 注：現在、間欠性喘息または軽度持続性喘息を管理している患者は、研究に参加できます）。
13. -重度の心血管疾患（慢性治療を必要とする不整脈[CTCAEグレード3以上]、うっ血性心不全[ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスIII - IV]または症候性虚血性心疾患）;
14. -重度の肺機能障害（CTCAEグレード3〜4、付録Dを参照）;
15. 重度の神経疾患または精神疾患;

16. -重大な肝機能障害（血清ビリルビンまたはトランスアミナーゼが正常上限の3倍以上（ULN）） MMによる肝臓の関与に関連しない。

    注: ギルバート症候群の患者は、直接ビリルビンが 2 x ULN 以下であれば除外されません。

17. 重大な腎機能障害（クレアチニンクリアランス）

18. -スクリーニング中の以下の臨床検査のいずれかによって証明されるような有意な骨髄抑制：

    • -絶対好中球数≤1.0×109 / L;
    • -ヘモグロビンレベル≤7.5 g / dL（≤4.65 mmol / L）;輸血はこのレベルに達することはできません
    • 以下の患者で血小板数≦75×109/L
19. 重度および/または制御不能な病状の併発 (例: 制御されていない糖尿病、活動性の全身感染症、制御されていない高血圧、癌など) 研究手順/結果を妨げる可能性がある、または研究者の意見では、この研究に参加するための危険を構成します。
20. -皮膚の基底癌またはステージ0の子宮頸癌を除く、過去5年間の活動性悪性腫瘍の病歴;

21. 次のいずれか:

    • -既知の活動性A型肝炎
    • -患者はB型肝炎の血清陽性です（B型肝炎表面抗原[HBsAg]の陽性検査によって定義されます）。 感染が解消した患者（すなわち、B型肝炎コア抗原に対する抗体[抗HBc]および/またはB型肝炎表面抗原に対する抗体[抗HBs]が陽性の患者）は、肝炎のリアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（PCR）測定を使用してスクリーニングする必要がありますB ウイルス (HBV) の DNA レベル。 PCR陽性の方は対象外となります。

    例外: HBV ワクチン接種を示唆する血清学的所見 (唯一の血清学的マーカーとしての抗 HBs 陽性) および以前の HBV ワクチン接種歴が知られている患者は、PCR による HBV DNA の検査を受ける必要はありません。

    o C型肝炎の血清陽性であることが知られている（抗ウイルス療法の完了後少なくとも12週間のウイルス血症と定義される持続的なウイルス学的反応の状況を除く）。

22. -HIV陽性であることが知られている患者;
23. 別の臨床試験への現在の参加
24. -心理的、家族的、社会学的および地理的条件 研究プロトコルおよびフォローアップスケジュールの順守を潜在的に妨げる可能性がある