Daratumumabi yhdistettynä bortetsomibin, syklofosfamidin ja deksametasonin kanssa multippeli myeloomapotilaiden hoitoon, joilla on ekstramedullaarinen sairaus (EMN19)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Vahvistettu multippeli myelooma(MM) diagnoosi (IMWG:n konsensusohjeet)

2. Äskettäin diagnosoitu tai uusiutunut (potilaat ovat saaneet enintään yhden sarjan aikaisempaa hoitoa) potilaat, joilla on ihon, maksan, keuhkojen, keskushermoston, imusolmukkeiden tai muiden kudosten ekstramedullaarinen sairaus (EMD), mutta ei pelkästään luurankoplasmasytooma. laajenevat pehmytkudosmassat)* havaitaan fyysisellä tutkimuksella ja vahvistetaan (tarvittaessa) painoa kantavalla CT-/MRI-/PET-CT- ja/tai biopsialla**. Plasmasolujen infiltraation dokumentointi on erittäin suositeltavaa, ellei se vaadi invasiivista kirurgista toimenpidettä, kuten plasmasytoomien aivojen sisäistä infiltraatiota.

   *Huomautus: potilaat, joilla on vain paraosseaalinen MM-laajennus, joka muodostaa pehmytkudoksen plasmasytooman, eivät ole kelvollisia

   **Huomaa: Ylimääräistä radiologista arviointia seulonnassa ei tarvita EMD:n vahvistamiseksi. Lääkärin/patologin raporttia ja/tai 42 päivän kuluessa C1D1:stä suoritettuja radiologisia arviointeja koskevat asiakirjat riittävät kelpoisuusvaatimuksiin. Kaikille potilaille suoritetaan kuitenkin C1D1:n lähtötason radiologinen arviointi vasteen vuoksi.

3. Potilailla, joilla on yksi aikaisempi hoitolinja, tulee olla:

   • saavutti vasteen (PR tai parempi perustuen tutkijan vasteen IMWG-kriteerien perusteella) vähintään yhteen aikaisempaan hoito-ohjelmaan.
   • dokumentoitu todiste PD:stä, joka perustuu tutkijan IMWG-kriteerien mukaiseen vasteen viimeisellä hoitolinjalla tai sen jälkeen.
4. Ikä ≥ 18 vuotta
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​≤ 2. Huomautus: potilaille, joilla on keskushermostoa (CNS), ECOG-suorituskykytila ​​>2 on myös hyväksyttävä
6. Jokaisen potilaan on allekirjoitettava tietoinen suostumuslomake (ICF), jossa hän ilmoittaa ymmärtävänsä tutkimuksen tarkoituksen ja tarvittavat menettelyt ja olevansa halukas osallistumaan tutkimukseen. Potilaiden tulee olla halukkaita ja kyettävä noudattamaan tässä protokollassa määriteltyjä kieltoja ja rajoituksia, joihin viitataan ICF:ssä.

7. Potilaalla on oltava mitattavissa oleva MM-sairaus alla olevien kriteerien mukaisesti:

   • IgG MM: seerumin M-proteiinitaso ≥1,0 ​​g/dl tai virtsan M-proteiinitaso ≥200 mg/24 tuntia, tai
   • IgA, IgD, IgE, IgM MM: Seerumin M-proteiinitaso ≥0,5 g/dl tai virtsan M-proteiinitaso ≥200 mg/24 tuntia; tai
   • Kevytketjun MM, potilaille, joilla ei ole mitattavissa olevaa sairautta seerumissa tai virtsassa: Seerumin immunoglobuliiniton kevytketju (FLC) ≥10 mg/dl ja epänormaali seerumin immunoglobuliinin kappa lambda FLC-suhde.

8. Lisääntymistila

   • Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti seulonnassa. Naiset eivät ole hedelmällisessä iässä, jos he ovat olleet luonnollisessa vaihdevuodessa vähintään 24 peräkkäistä kuukautta tai heillä on kohdun ja/tai molemminpuolinen munanpoisto
   • Naiset eivät saa imettää
   • WOCBP:n on suostuttava noudattamaan luotettavien ehkäisymenetelmien ohjeita. Tämä sisältää yhden erittäin tehokkaan (alle 1 % epäonnistumisprosentin vuodessa) ehkäisymenetelmän (munanjohtimen sidonta, kohdunsisäinen laite (IUD), yhdistelmä- tai progestiinia sisältävä hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon [ehkäisytabletit, ruiskeet, hormonaaliset laastarit, emätinrenkaat tai implantit] tai kumppanin vasektomia) ja yksi muu tehokas ehkäisymenetelmä (miesten lateksi- tai synteettinen kondomi, pallea tai kohdunkaulan korkki). Ehkäisy on aloitettava 4 viikkoa ennen hoidon aloittamista ja sitä on jatkettava tutkimushoidon ajan ja 3 kuukautta daratumumabihoidon lopettamisen jälkeen tai 12 kuukautta syklofosfamidihoidon lopettamisen jälkeen sen mukaan, kumpi on pidempi.
   • Seksuaalisesti aktiivisten miesten on aina käytettävä lateksi- tai synteettistä kondomia seksuaalisessa kontaktissa lisääntymiskykyisten naisten kanssa, vaikka heille olisi tehty onnistunut vasektomia. Heidän on myös suostuttava noudattamaan ehkäisymenetelmiä koskevia ohjeita 4 viikon ajan ennen tutkimushoidon aloittamista, tutkimushoidon keston ajan ja 3 kuukauden ajan daratumumabihoidon lopettamisen jälkeen tai 6 kuukauden ajan syklofosfamidin lopettamisen jälkeen sen mukaan, kumpi on pidempi.
   • Naispotilaat eivät saa luovuttaa munia 3 kuukauteen daratumumabihoidon lopettamisen jälkeen tai 12 kuukauteen syklofosfamidihoidon lopettamisen jälkeen sen mukaan, kumpi on pidempi.
   • Miespotilaat eivät saa luovuttaa siittiöitä 3 kuukauteen daratumumabihoidon lopettamisen jälkeen tai 6 kuukauteen syklofosfamidihoidon lopettamisen jälkeen sen mukaan, kumpi on pidempi.
   • Azoospermiset miehet ja WOCBP, jotka eivät ole heteroseksuaalisesti aktiivisia, on vapautettu ehkäisyvaatimuksista. WOCBP:lle tehdään kuitenkin edelleen raskaustesti yllä kuvatulla tavalla.

Poissulkemiskriteerit:

1. Yksinäinen plasmasytooma
2. Vain pehmytkudoksen plasmasytoomat muodostavien MM:n paraosseaalinen laajeneminen (ilman EMD:tä).
3. Aikaisempi hoito millä tahansa monoklonaalisella anti-CD38- tai anti-CS1-vasta-aineella
4. Potilaat, jotka eivät kestä bortetsomibipohjaisia ​​hoito-ohjelmia (PD bortetsomibihoidon aikana tai 60 päivän sisällä sen lopettamisesta TAI eivät saavuta vähintään minimaalista vastetta [MR]) aiemmana hoitolinjana
5. Potilaat, joilla on yliherkkyys bortezomibille tai daratumumabille
6. Potilaat, joilla on aktiivinen tai krooninen infektio
7. Potilaat, jotka ovat saaneet myeloomahoitoa 2 viikon tai 5 hoidon farmakokineettisen puoliintumisajan kuluessa, riippuen siitä kumpi on pidempi, ennen syklin 1 päivää 1 (C1D1). Ainoa poikkeus on lyhytaikainen kortikosteroidihoito (vastaa deksametasonia 40 mg/vrk enintään 4 päivän ajan) palliatiiviseen hoitoon ennen C1D1:tä.
8. Edellinen autologinen kantasolusiirto (ASCT) 12 viikon sisällä ennen C1D1:tä.
9. Edellinen allogeeninen kantasolusiirto (alloSCT) ajasta riippumatta.
10. Potilas on saanut sädehoitoa 14 päivän sisällä C1D1:stä. HUOMAUTUS: Kiireellinen paikallinen sädehoito selkäytimen kompression tai keskushermoston häiriöiden vuoksi on sallittua.
11. Potilaalla on krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD), jonka uloshengitystilavuus on 1 sekunnissa (FEV1)
12. Potilaalla on ollut keskivaikea tai vaikea jatkuva astma viimeisen 2 vuoden aikana (katso) tai hänellä on tällä hetkellä hallitsematon astma. Huomautus: Potilaat, joilla on tällä hetkellä hallinnassa oleva ajoittainen astma tai hallinnassa oleva lievä jatkuva astma, ovat sallittuja tutkimuksessa.
13. Vaikea sydän- ja verisuonisairaus (rytmihäiriöt [CTCAE Grade 3 tai korkeampi], jotka vaativat kroonista hoitoa, sydämen vajaatoiminta [New York Heart Associationin (NYHA) luokka III - IV] tai oireinen iskeeminen sydänsairaus);
14. Vaikea keuhkojen toimintahäiriö (CTCAE-aste 3-4, katso liite D);
15. Vaikea neurologinen tai psykiatrinen sairaus;

16. Merkittävä maksan vajaatoiminta (seerumin bilirubiini tai transaminaasit ≥ 3 kertaa normaalin yläraja (ULN)), ellei se liity maksan osuuteen MM:n kanssa.

    Huomautus: Gilbertin oireyhtymää sairastavia potilaita ei suljeta pois, jos suora bilirubiini on ≤ 2 x ULN.

17. Merkittävä munuaisten toimintahäiriö (kreatiniinipuhdistuma

18. Merkittävä luuytimen suppressio, mikä on todistettu jollakin seuraavista laboratoriokokeista seulonnan aikana:

    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≤ 1,0 × 109/l;
    • Hemoglobiinitaso ≤7,5 g/dl (≤4,65 mmol/l); verensiirrot eivät saa saavuttaa tätä tasoa
    • Trombosyyttimäärä ≤75 × 109/l potilailla, joilla
19. Samanaikainen vakava ja/tai hallitsematon sairaus (esim. hallitsematon diabetes, aktiivinen systeeminen infektio, hallitsematon verenpainetauti, syöpä jne.), jotka todennäköisesti häiritsevät tutkimusmenetelmiä/tuloksia tai jotka tutkijan mielestä muodostaisivat vaaran osallistumiselle tähän tutkimukseen.
20. Aktiivinen maligniteetti viimeisten 5 vuoden aikana, paitsi ihon tyvikarsinooma tai vaiheen 0 kohdunkaulan karsinooma;

21. Mikä tahansa seuraavista:

    • Tunnettu aktiivinen hepatiitti A
    • Potilas on seropositiivinen hepatiitti B:n suhteen (määritetään hepatiitti B:n pinta-antigeenin [HBsAg] positiivisen testin perusteella). Potilaat, joilla on parantunut infektio (eli potilaat, jotka ovat positiivisia vasta-aineille hepatiitti B -ydinantigeenille [antiHBc] ja/tai hepatiitti B:n pinta-antigeenin vasta-aineille [antiHBs]), on seulottava käyttämällä reaaliaikaista hepatiitin polymeraasiketjureaktion (PCR) mittausta. B-viruksen (HBV) DNA-tasot. Ne, jotka ovat PCR-positiivisia, suljetaan pois.

    POIKKEUS: Potilaiden, joilla on serologisia löydöksiä, jotka viittaavat HBV-rokotteeseen (antiHBs-positiivisuus ainoana serologisena merkkiaineena) JA joilla on tiedossa aikaisempi HBV-rokotus, ei tarvitse testata HBV-DNA:ta PCR:llä.

    o Sen tiedetään olevan seropositiivinen hepatiitti C:lle (paitsi jatkuva virologinen vaste, joka määritellään aviremiaksi vähintään 12 viikkoa antiviraalisen hoidon päättymisen jälkeen).

22. Potilas, jonka tiedetään olevan HIV-positiivinen;
23. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen
24. Mikä tahansa psykologinen, perheellinen, sosiologinen ja maantieteellinen tila, joka saattaa haitata tutkimusprotokollan ja seuranta-aikataulun noudattamista