Daratumumab in Kombination mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason zur Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom mit extramedullärer Erkrankung (EMN19)

Einschlusskriterien:

1. Bestätigte Diagnose eines multiplen Myeloms (MM) (IMWG-Konsensrichtlinien)

2. Neu diagnostizierte oder rezidivierte (Patienten sollten maximal eine vorherige Therapielinie erhalten haben) Patienten mit extramedullärer Erkrankung (EMD) der Haut, Leber, Lunge, des Zentralnervensystems, der Lymphknoten oder anderer Gewebe, aber nicht nur paraskeletales Plasmozytom ( sich ausdehnende Weichteilmassen)* durch körperliche Untersuchung festgestellt und (falls erforderlich) durch Belastungs-CT/MRT/PET-CT und/oder Biopsie bestätigt**. Die Dokumentation der Plasmazellinfiltration wird dringend empfohlen, es sei denn, sie erfordert einen invasiven chirurgischen Eingriff wie die intrazerebrale Infiltration von Plasmozytomen.

   *Hinweis: Patienten mit nur paraossärer Ausdehnung des MM, die Weichteil-Plasmozytome bilden, sind nicht teilnahmeberechtigt

   **Hinweis: Eine zusätzliche radiologische Untersuchung beim Screening ist nicht erforderlich, um EMD zu bestätigen. Die Dokumentation in Form von Arzt-/Pathologenberichten und/oder radiologischen Untersuchungen, die innerhalb von 42 Tagen nach C1D1 durchgeführt wurden, reicht für die Berechtigung aus. Alle Patienten werden jedoch zum Zwecke des Ansprechens einer radiologischen Ausgangsbeurteilung bei C1D1 unterzogen.

3. Patienten mit einer vorherigen Therapielinie müssen:

   • ein Ansprechen (PR oder besser, basierend auf der Bestimmung des Ansprechens durch den Prüfarzt gemäß den IMWG-Kriterien) auf mindestens ein vorheriges Regime erreicht haben.
   • dokumentierter Nachweis von PD basierend auf der Bestimmung des Ansprechens durch den Prüfarzt, wie durch die IMWG-Kriterien definiert, auf oder nach der letzten Behandlungslinie.
4. Alter ≥ 18 Jahre
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2. Hinweis: Bei Patienten mit Beteiligung des zentralen Nervensystems (ZNS) ist ein ECOG-Leistungsstatus > 2 ebenfalls akzeptabel
6. Jeder Patient muss eine Einwilligungserklärung (ICF) unterzeichnen, aus der hervorgeht, dass er oder sie den Zweck und die für die Studie erforderlichen Verfahren versteht und bereit ist, an der Studie teilzunehmen. Die Patienten müssen bereit und in der Lage sein, die in diesem Protokoll festgelegten Verbote und Beschränkungen einzuhalten, auf die in der ICF verwiesen wird.

7. Der Patient muss eine messbare MM-Erkrankung haben, wie durch die folgenden Kriterien definiert:

   • IgG MM: Serum-M-Protein-Spiegel ≥1,0 ​​g/dl oder Urin-M-Protein-Spiegel ≥200 mg/24 Stunden, oder
   • IgA, IgD, IgE, IgM MM: Serum-M-Protein-Spiegel ≥0,5 g/dl oder Urin-M-Protein-Spiegel ≥200 mg/24 Stunden; oder
   • Leichtketten-MM, für Patienten ohne messbare Erkrankung im Serum oder Urin: Serum-Immunglobulin-freie Leichtkette (FLC) ≥ 10 mg/dl und anormales Serum-Immunglobulin-Kappa-Lambda-FLC-Verhältnis.

8. Fortpflanzungsstatus

   • Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen beim Screening einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben. Frauen sind nicht gebärfähig, wenn sie mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate in der natürlichen Menopause waren oder sich einer Hysterektomie und/oder bilateralen Ovarektomie unterzogen haben
   • Frauen dürfen nicht stillen
   • WOCBP muss zustimmen, Anweisungen für zuverlässige Methoden der Empfängnisverhütung zu befolgen. Dazu gehört eine hochwirksame (< 1 % Misserfolgsrate pro Jahr) Form der Empfängnisverhütung (Tubenligatur, Intrauterinpessar (IUP), kombinierte oder nur gestagene hormonelle Empfängnisverhütung in Verbindung mit Ovulationshemmung [Antibabypille, Injektionen, Hormonpflaster, Vaginalringe oder Implantate] oder Vasektomie des Partners) und eine zusätzliche wirksame Verhütungsmethode (männliches Latex- oder synthetisches Kondom, Diaphragma oder Portiokappe). Die Empfängnisverhütung muss 4 Wochen vor Beginn der Behandlung beginnen und für die Dauer der Studienbehandlung und für 3 Monate nach Beendigung von Daratumumab oder 12 Monate nach Beendigung von Cyclophosphamid fortgesetzt werden, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
   • Sexuell aktive Männer müssen bei jedem sexuellen Kontakt mit Frauen im gebärfähigen Alter immer ein Latex- oder synthetisches Kondom verwenden, selbst wenn sie sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen haben. Sie müssen auch zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, für die Dauer der Studienbehandlung und für 3 Monate nach Beendigung von Daratumumab oder 6 Monate nach Beendigung von Cyclophosphamid, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, zu befolgen.
   • Patientinnen dürfen bis zu 3 Monate nach Absetzen von Daratumumab oder 12 Monate nach Absetzen von Cyclophosphamid, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, keine Eizellen spenden.
   • Männliche Patienten dürfen bis zu 3 Monate nach Absetzen von Daratumumab oder 6 Monate nach Absetzen von Cyclophosphamid, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, kein Sperma spenden.
   • Azoospermische Männer und WOCBP, die nicht heterosexuell aktiv sind, sind von der Verhütungspflicht ausgenommen. WOCBP wird jedoch weiterhin wie oben beschrieben einem Schwangerschaftstest unterzogen.

Ausschlusskriterien:

1. Solitäres Plasmozytom
2. Paraossäre Ausdehnung des MM, die nur Plasmozytome des Weichgewebes bildet (ohne EMD).
3. Vorherige Therapie mit einem monoklonalen Anti-CD38- oder Anti-CS1-Antikörper
4. Patienten, die auf auf Bortezomib basierende Behandlungsschemata (PD am oder innerhalb von 60 Tagen nach Abschluss der Bortezomib-Behandlung ODER Nichterreichen mindestens eines minimalen Ansprechens [MR]) als vorherige Therapielinie refraktär sind
5. Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Bortezomib oder Daratumumab
6. Patienten mit aktiven oder chronischen Infektionen
7. Patienten, die eine Antimyelombehandlung innerhalb von 2 Wochen oder 5 pharmakokinetischen Halbwertszeiten der Behandlung, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Zyklus 1 Tag 1 (C1D1) erhalten haben. Die einzige Ausnahme ist die Notfallanwendung einer kurzen Behandlung mit Kortikosteroiden (entsprechend Dexamethason 40 mg/Tag für maximal 4 Tage) zur palliativen Behandlung vor C1D1.
8. Vorherige autologe Stammzelltransplantation (ASCT) innerhalb von 12 Wochen vor C1D1.
9. Vorherige allogene Stammzelltransplantation (alloSCT) unabhängig vom Zeitpunkt.
10. Der Patient hat innerhalb von 14 Tagen eine Strahlentherapie von C1D1 erhalten. HINWEIS: Eine dringende lokalisierte Strahlentherapie bei Rückenmarkskompression oder Beteiligung des zentralen Nervensystems ist zulässig.
11. Der Patient hat eine bekannte chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) mit einem forcierten expiratorischen Volumen in 1 Sekunde (FEV1)
12. Der Patient hat in den letzten 2 Jahren mittelschweres oder schweres persistierendes Asthma (siehe) oder hat derzeit unkontrolliertes Asthma jeglicher Klassifikation. Hinweis: Patienten, die derzeit kontrolliertes intermittierendes Asthma oder kontrolliertes leichtes persistierendes Asthma haben, sind in der Studie zugelassen.
13. Schwere kardiovaskuläre Erkrankung (Arrhythmien [CTCAE Grad 3 oder höher], die eine chronische Behandlung erfordern, dekompensierte Herzinsuffizienz [New York Heart Association (NYHA) Klasse III – IV] oder symptomatische ischämische Herzkrankheit);
14. Schwere Lungenfunktionsstörung (CTCAE-Grad 3-4, siehe Anhang D);
15. Schwere neurologische oder psychiatrische Erkrankung;

16. Signifikante Leberfunktionsstörung (Serum-Bilirubin oder Transaminasen ≥ 3-mal die Obergrenze des Normalwerts (ULN)), es sei denn, sie steht im Zusammenhang mit einer Leberbeteiligung bei MM.

    Hinweis: Patienten mit Gilbert-Syndrom sind nicht ausgeschlossen, sofern das direkte Bilirubin ≤2 x ULN ist.

17. Signifikante Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance

18. Signifikante Knochenmarksuppression, nachgewiesen durch einen der folgenden Labortests während des Screenings:

    • Absolute Neutrophilenzahl ≤1,0 × 109/l;
    • Hämoglobinspiegel ≤ 7,5 g/dl (≤ 4,65 mmol/l); Transfusionen dürfen dieses Niveau nicht erreichen
    • Thrombozytenzahl ≤75 × 109/l bei Patienten, bei denen
19. Gleichzeitiger schwerer und/oder unkontrollierter medizinischer Zustand (z. unkontrollierter Diabetes, aktive systemische Infektion, unkontrollierter Bluthochdruck, Krebs usw.), die wahrscheinlich die Studienverfahren/-ergebnisse beeinträchtigen oder die nach Ansicht des Prüfarztes eine Gefahr für die Teilnahme an dieser Studie darstellen würden.
20. Vorgeschichte einer aktiven Malignität in den letzten 5 Jahren mit Ausnahme von Basalkarzinom der Haut oder Zervixkarzinom im Stadium 0;

21. Eines der folgenden:

    • Bekannte aktive Hepatitis A
    • Der Patient ist seropositiv für Hepatitis B (definiert durch einen positiven Test auf das Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]). Patienten mit abgeklungener Infektion (d. h. Patienten, die positiv auf Antikörper gegen das Hepatitis-B-Kernantigen [antiHBc] und/oder Antikörper gegen das Hepatitis-B-Oberflächenantigen [antiHBs] sind) müssen mittels Echtzeit-PCR-Messung auf Hepatitis untersucht werden B-Virus (HBV) DNA-Spiegel. Diejenigen, die PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen.

    AUSNAHME: Patienten mit serologischen Befunden, die auf eine HBV-Impfung hindeuten (Anti-HBs-Positivität als einziger serologischer Marker) UND einer bekannten Vorgeschichte einer früheren HBV-Impfung, müssen nicht auf HBV-DNA mittels PCR getestet werden.

    o Bekanntermaßen seropositiv für Hepatitis C (außer bei anhaltendem virologischem Ansprechen, definiert als Avirämie mindestens 12 Wochen nach Abschluss der antiviralen Therapie).

22. Patient, von dem bekannt ist, dass er HIV-positiv ist;
23. Aktuelle Teilnahme an einer anderen klinischen Studie
24. Alle psychologischen, familiären, soziologischen und geografischen Umstände, die möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans behindern