Daratumumab in combinazione con bortezomib, ciclofosfamide e desametasone per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo che presentano malattia extramidollare (EMN19)

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi confermata di mieloma multiplo (MM) (linee guida di consenso IMWG)

2. Pazienti con nuova diagnosi o recidiva (i pazienti devono aver ricevuto al massimo una linea di terapia precedente) che presentano malattia extramidollare (EMD) della pelle, del fegato, dei polmoni, del sistema nervoso centrale, dei linfonodi o di altri tessuti, ma non solo del plasmocitoma parascheletrico ( masse in espansione dei tessuti molli)* rilevate dall'esame obiettivo e confermate (quando richiesto) da TC sotto carico/MRI/PET-TC e/o biopsia**. La documentazione dell'infiltrazione delle plasmacellule è altamente raccomandata a meno che non richieda un intervento chirurgico invasivo come l'infiltrazione intracerebrale dei plasmocitomi.

   *Nota: i pazienti con solo estensione paraossea di MM che formano plasmocitomi dei tessuti molli non sono idonei

   **Nota: non è richiesta un'ulteriore valutazione radiologica allo screening per confermare l'EMD. Ai fini dell'idoneità sarà sufficiente la documentazione in termini di referto medico/patologo e/o accertamenti radiologici eseguiti entro 42 giorni dal C1D1. Tutti i pazienti, tuttavia, saranno sottoposti a una valutazione radiologica di base al C1D1 ai fini della risposta.

3. I pazienti con una precedente linea di terapia devono avere:

   • ottenuto una risposta (PR o migliore in base alla determinazione della risposta da parte dello sperimentatore in base ai criteri IMWG) ad almeno un regime precedente.
   • evidenza documentata di PD basata sulla determinazione della risposta dello sperimentatore come definita dai criteri IMWG durante o dopo l'ultima linea di trattamento.
4. Età ≥ 18 anni
5. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 2. Nota: per i pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC), è accettabile anche un performance status ECOG >2
6. Ogni paziente deve firmare un modulo di consenso informato (ICF) indicando che lui o lei comprende lo scopo e le procedure richieste per lo studio e sono disposti a partecipare allo studio. I pazienti devono essere disposti e in grado di aderire ai divieti e alle restrizioni specificate in questo protocollo, come indicato nell'ICF.

7. Il paziente deve avere una malattia misurabile di MM come definito dai seguenti criteri:

   • IgG MM: livello di proteina M nel siero ≥1,0 ​​g/dL o livello di proteina M nelle urine ≥200 mg/24 ore, o
   • IgA, IgD, IgE, IgM MM: livello di proteina M nel siero ≥0,5 g/dL o livello di proteina M nelle urine ≥200 mg/24 ore; o
   • Catena leggera MM, per i pazienti senza malattia misurabile nel siero o nelle urine: catena leggera libera delle immunoglobuline sieriche (FLC) ≥10 mg/dL e rapporto FLC sierico anormale delle immunoglobuline kappa lambda.

8. Stato riproduttivo

   • Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo allo screening. Le donne non sono in età fertile se sono state in menopausa naturale per almeno 24 mesi consecutivi o hanno subito un'isterectomia e/o ovariectomia bilaterale
   • Le donne non devono allattare
   • Il WOCBP deve accettare di seguire le istruzioni per metodi affidabili di controllo delle nascite. Ciò include una forma di contraccezione altamente efficace (<1% di fallimento all'anno) (legatura delle tube, dispositivo intrauterino (IUD), contraccezione ormonale combinata o solo progestinica associata all'inibizione dell'ovulazione [pillole anticoncezionali, iniezioni, cerotti ormonali, anelli vaginali o impianti] o vasectomia del partner) e un ulteriore metodo contraccettivo efficace (lattice maschile o preservativo sintetico, diaframma o cappuccio cervicale). La contraccezione deve iniziare 4 settimane prima dell'inizio del trattamento e continuare per la durata del trattamento in studio e per 3 mesi dopo la cessazione di daratumumab o 12 mesi dopo la cessazione della ciclofosfamide, qualunque sia il periodo più lungo.
   • I maschi sessualmente attivi devono sempre usare un preservativo in lattice o sintetico durante qualsiasi contatto sessuale con femmine con potenziale riproduttivo, anche se hanno subito una vasectomia riuscita. Devono inoltre accettare di seguire le istruzioni sui metodi contraccettivi per 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, per la durata del trattamento in studio e per 3 mesi dopo la cessazione di daratumumab o 6 mesi dopo la cessazione della ciclofosfamide, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
   • Le pazienti di sesso femminile non devono donare ovuli fino a 3 mesi dopo la cessazione di daratumumab o 12 mesi dopo la cessazione della ciclofosfamide, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
   • I pazienti di sesso maschile non devono donare lo sperma fino a 3 mesi dopo la cessazione di daratumumab o 6 mesi dopo la cessazione della ciclofosfamide, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
   • I maschi azoospermici e i WOCBP che non sono eterosessuali attivi sono esenti dai requisiti contraccettivi. Tuttavia, WOCBP sarà comunque sottoposto a test di gravidanza come descritto sopra.

Criteri di esclusione:

1. Plasmocitoma solitario
2. Estensione paraossea di MM che forma solo plasmocitomi dei tessuti molli (senza EMD).
3. Precedente terapia con qualsiasi anticorpo monoclonale anti-CD38 o anti-CS1
4. Pazienti refrattari ai regimi a base di bortezomib (PD durante o entro 60 giorni dal completamento di bortezomib o fallimento nel raggiungimento di almeno una risposta minima [MR]) come linea terapeutica precedente
5. Pazienti con ipersensibilità a Bortezomib o Daratumumab
6. Pazienti con infezioni attive o croniche
7. Pazienti che hanno ricevuto un trattamento anti-mieloma entro 2 settimane o 5 emivite farmacocinetiche del trattamento, qualunque sia il più lungo, prima del Giorno 1 del Ciclo 1 (C1D1). L'unica eccezione è l'uso di emergenza di un breve ciclo di corticosteroidi (equivalenti a desametasone 40 mg/die per un massimo di 4 giorni) per il trattamento palliativo prima di C1D1.
8. Precedente trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) entro 12 settimane prima di C1D1.
9. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche (alloSCT) indipendentemente dai tempi.
10. Il paziente ha ricevuto radioterapia entro 14 giorni da C1D1. NOTA: è consentita la radioterapia localizzata urgente per compressione del midollo spinale o coinvolgimento del sistema nervoso centrale.
11. Il paziente ha una broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) nota con un volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1)
12. Il paziente ha conosciuto asma persistente moderato o grave negli ultimi 2 anni (vedi) o ha attualmente asma non controllato di qualsiasi classificazione. Nota: i pazienti che attualmente hanno asma intermittente controllato o asma lieve persistente controllato sono ammessi nello studio).
13. Malattie cardiovascolari gravi (aritmie [CTCAE Grado 3 o superiore] che richiedono un trattamento cronico, insufficienza cardiaca congestizia [New York Heart Association (NYHA) Classe III - IV] o cardiopatia ischemica sintomatica);
14. Disfunzione polmonare grave (grado CTCAE 3-4, vedere appendice D);
15. Grave malattia neurologica o psichiatrica;

16. Disfunzione epatica significativa (bilirubina sierica o transaminasi ≥ 3 volte il limite superiore della norma (ULN)) a meno che non sia correlata al coinvolgimento epatico con MM.

    Nota: i pazienti con sindrome di Gilbert non sono esclusi a condizione che la bilirubina diretta sia ≤2 x ULN.

17. Disfunzione renale significativa (clearance della creatinina

18. Soppressione significativa del midollo osseo come evidenziato da uno qualsiasi dei seguenti test di laboratorio durante lo screening:

    • Conta assoluta dei neutrofili ≤1,0 × 109/L;
    • Livello di emoglobina ≤7,5 g/dL (≤4,65 mmol/L); le trasfusioni non possono raggiungere questo livello
    • Conta piastrinica ≤75 × 109/L nei pazienti in cui
19. Condizione medica concomitante grave e/o incontrollata (ad es. diabete non controllato, infezione sistemica attiva, ipertensione non controllata, cancro, ecc.) che potrebbe interferire con le procedure/i risultati dello studio o che, a parere dello sperimentatore, costituirebbe un rischio per la partecipazione a questo studio.
20. Storia di malignità attiva negli ultimi 5 anni ad eccezione del carcinoma basale della pelle o del carcinoma cervicale allo stadio 0;

21. Uno dei seguenti:

    • Epatite attiva nota A
    • Il paziente è sieropositivo per l'epatite B (definito da un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]). I pazienti con infezione risolta (ossia, i pazienti che sono positivi per gli anticorpi contro l'antigene centrale dell'epatite B [antiHBc] e/o gli anticorpi contro l'antigene di superficie dell'epatite B [antiHBs]) devono essere sottoposti a screening utilizzando la misurazione della reazione a catena della polimerasi (PCR) in tempo reale dell'epatite Livelli di DNA del virus B (HBV). Coloro che sono positivi alla PCR saranno esclusi.

    ECCEZIONE: i pazienti con risultati sierologici suggestivi di vaccinazione contro l'HBV (positività antiHBs come unico marcatore sierologico) E una storia nota di precedente vaccinazione contro l'HBV, non devono essere testati per l'HBV DNA mediante PCR.

    o Noto per essere sieropositivo per l'epatite C (eccetto nel contesto di una risposta virologica sostenuta, definita come aviremia almeno 12 settimane dopo il completamento della terapia antivirale).

22. Paziente noto per essere sieropositivo;
23. Attuale partecipazione a un altro studio clinico
24. Qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica e geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up