Daratumumab kombinerat med bortezomib, cyklofosfamid och dexametason för behandling av multipelt myelompatienter med extramedullär sjukdom (EMN19)

Inklusionskriterier:

1. Bekräftad diagnos av multipelt myelom (MM) (IMWG konsensusriktlinjer)

2. Nydiagnostiserade eller återfallande (patienter bör ha fått högst en rad tidigare behandling) patienter med extramedullär sjukdom (EMD) i hud, lever, lungor, centrala nervsystemet, lymfkörtlar eller andra vävnader, men inte enbart paraskeletalt plasmacytom ( expanderande mjukvävnadsmassor)* upptäckt genom fysisk undersökning och bekräftad (vid behov) genom viktbärande CT/MRT/PET-CT och/eller biopsi**. Dokumentation av plasmacellsinfiltration rekommenderas starkt om det inte kräver invasiva kirurgiska ingrepp såsom intracerebral infiltration av plasmacytom.

   *Obs: patienter med endast paraossös förlängning av MM-bildande plasmacytom i mjukvävnad är inte kvalificerade

   **Obs: En ytterligare radiologisk bedömning vid screening krävs inte för att bekräfta EMD. Dokumentation i form av läkares/patologens rapport och/eller radiologiska bedömningar utförda inom 42 dagar efter C1D1 kommer att räcka för kvalificeringssyften. Alla patienter kommer dock att genomgå en baslinje röntgenbedömning vid C1D1 för svarsändamål.

3. Patienter med en tidigare behandlingslinje måste ha:

   • uppnått ett svar (PR eller bättre baserat på utredarens bestämning av svaret enligt IMWG-kriterierna) på minst en tidigare regim.
   • dokumenterade bevis för PD baserat på utredarens bestämning av svar enligt definitionen av IMWG-kriterierna på eller efter den sista behandlingsraden.
4. Ålder ≥ 18 år
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤ 2. Obs: för patienter med centrala nervsystemet (CNS) är en ECOG prestationsstatus >2 också acceptabelt
6. Varje patient måste underteckna ett formulär för informerat samtycke (ICF) som anger att han eller hon förstår syftet med och de procedurer som krävs för studien och är villig att delta i studien. Patienter måste vara villiga och kunna följa de förbud och begränsningar som anges i detta protokoll, enligt referenser i ICF.

7. Patienten måste ha en mätbar sjukdom av MM som definieras av nedanstående kriterier:

   • IgG MM: M-proteinnivå i serum ≥1,0 ​​g/dL eller M-proteinnivå i urin ≥200 mg/24 timmar, eller
   • IgA, IgD, IgE, IgM MM: Serum M-proteinnivå ≥0,5 g/dL eller urin M-proteinnivå ≥200 mg/24 timmar; eller
   • Lätt kedja MM, för patienter utan mätbar sjukdom i serum eller urin: Serumimmunoglobulinfri lätt kedja (FLC) ≥10 mg/dL och onormalt serumimmunoglobulin kappa lambda FLC ratio.

8. Reproduktiv status

   • Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest vid screening. Kvinnor är inte i fertil ålder om de har varit i naturlig klimakteriet i minst 24 månader i följd, eller har genomgått en hysterektomi och/eller bilateral ooforektomi
   • Kvinnor får inte amma
   • WOCBP måste gå med på att följa instruktioner för tillförlitliga preventivmetoder. Detta inkluderar en mycket effektiv (< 1 % misslyckande per år) form av preventivmedel (tubal ligering, intrauterin enhet (IUD), kombinerad eller endast gestagen hormonell preventivmetod förknippad med hämning av ägglossning [p-piller, injektioner, hormonplåster, vaginalringar eller implantat] eller partners vasektomi) och ytterligare en effektiv preventivmetod (manlig latex eller syntetisk kondom, diafragma eller cervikal mössa). Preventivmedel måste påbörjas 4 veckor före behandlingsstart och fortsätta under studiebehandlingens varaktighet och i 3 månader efter avslutad behandling med daratumumab eller 12 månader efter avslutad behandling med cyklofosfamid, beroende på vilket som är längst.
   • Hanar som är sexuellt aktiva måste alltid använda latex eller syntetisk kondom under all sexuell kontakt med kvinnor med reproduktionspotential, även om de har genomgått en framgångsrik vasektomi. De måste också gå med på att följa instruktionerna för preventivmetoder under 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, under studiebehandlingens varaktighet och i 3 månader efter avslutad behandling med daratumumab eller 6 månader efter avslutad behandling med cyklofosfamid, beroende på vilket som är längst.
   • Kvinnliga patienter får inte donera ägg i upp till 3 månader efter avslutad behandling med daratumumab eller 12 månader efter avslutad behandling med cyklofosfamid, beroende på vilket som är längst.
   • Manliga patienter får inte donera spermier i upp till 3 månader efter avslutad behandling med daratumumab eller 6 månader efter avslutad behandling med cyklofosfamid, beroende på vilket som är längst.
   • Azoospermia män och WOCBP som inte är heterosexuellt aktiva är undantagna från krav på preventivmedel. WOCBP kommer dock fortfarande att genomgå graviditetstest enligt beskrivningen ovan.

Exklusions kriterier:

1. Solitärt plasmacytom
2. Paraossös förlängning av MM-bildande plasmacytom i mjukvävnad endast (utan EMD).
3. Tidigare terapi med någon anti-CD38 eller anti-CS1 monoklonal antikropp
4. Patienter som är refraktära mot bortezomibbaserade regimer (PD på eller inom 60 dagar efter avslutad bortezomib ELLER misslyckande att uppnå minst ett minimalt svar [MR]) som den tidigare behandlingslinjen
5. Patienter som har Bortezomib eller Daratumumab överkänslighet
6. Patienter som har aktiva eller kroniska infektioner
7. Patienter som har fått behandling mot myelom inom 2 veckor eller 5 farmakokinetiska halveringstider av behandlingen, beroende på vilken som är längre, före cykel 1 dag 1 (C1D1). Det enda undantaget är akut användning av en kort kur med kortikosteroider (motsvarande dexametason 40 mg/dag i maximalt 4 dagar) för palliativ behandling före C1D1.
8. Tidigare autolog stamcellstransplantation (ASCT) inom 12 veckor före C1D1.
9. Tidigare allogen stamcellstransplantation (alloSCT) oavsett tidpunkt.
10. Patienten har fått strålbehandling inom 14 dagar från C1D1. OBS: Brådskande lokaliserad strålbehandling för ryggmärgskompression eller inblandning i centrala nervsystemet är tillåten.
11. Patienten har känd kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) med en forcerad utandningsvolym på 1 sekund (FEV1)
12. Patienten har känt till måttlig eller svår ihållande astma under de senaste 2 åren (se) eller har för närvarande okontrollerad astma av någon klass. Obs: Patienter som för närvarande har kontrollerad intermittent astma eller kontrollerad mild persistent astma är tillåtna i studien).
13. Allvarlig hjärt-kärlsjukdom (arytmier [CTCAE grad 3 eller högre] som kräver kronisk behandling, kongestiv hjärtsvikt [New York Heart Association (NYHA) klass III - IV] eller symtomatisk ischemisk hjärtsjukdom);
14. Allvarlig lungdysfunktion (CTCAE grad 3-4, se bilaga D);
15. Allvarlig neurologisk eller psykiatrisk sjukdom;

16. Signifikant leverdysfunktion (serumbilirubin eller transaminaser ≥ 3 gånger den övre normalgränsen (ULN)) såvida det inte är relaterat till leverinblandning med MM.

    Obs: Patienter med Gilberts syndrom utesluts inte förutsatt att direkt bilirubin är ≤2 x ULN.

17. Signifikant nedsatt njurfunktion (kreatininclearance

18. Signifikant benmärgsdämpning som framgår av något av nedanstående laboratorietester under screening:

    • Absolut neutrofilantal ≤1,0 × 109/L;
    • Hemoglobinnivå ≤7,5 g/dL (≤4,65 mmol/L); transfusioner tillåts inte nå denna nivå
    • Trombocytantal ≤75 × 109/L hos patienter hos vilka
19. Samtidigt allvarligt och/eller okontrollerat medicinskt tillstånd (t.ex. okontrollerad diabetes, aktiv systemisk infektion, okontrollerad hypertoni, cancer etc.) som sannolikt kommer att störa studiens procedurer/resultat eller som, enligt utredarens uppfattning, skulle utgöra en fara för att delta i denna studie.
20. Historik av aktiv malignitet under de senaste 5 åren med undantag för basalcancer i huden eller stadium 0 cervixkarcinom;

21. Något av följande:

    • Känd aktiv hepatit A
    • Patienten är seropositiv för hepatit B (definierad av ett positivt test för hepatit B-ytantigen [HBsAg]). Patienter med löst infektion (dvs patienter som är positiva för antikroppar mot hepatit B kärnantigen [antiHBc] och/eller antikroppar mot hepatit B ytantigen [antiHBs]) måste screenas med hjälp av realtidsmätning av polymeraskedjereaktion (PCR) av hepatit B-virus (HBV) DNA-nivåer. De som är PCR-positiva kommer att exkluderas.

    UNDANTAG: Patienter med serologiska fynd som tyder på HBV-vaccination (antiHBs-positivitet som den enda serologiska markören) OCH en känd historia av tidigare HBV-vaccination behöver inte testas för HBV-DNA med PCR.

    o Känd för att vara seropositiv för hepatit C (förutom vid ett ihållande virologiskt svar, definierat som aviremi minst 12 veckor efter avslutad antiviral behandling).

22. Patient känd för att vara HIV-positiv;
23. Nuvarande deltagande i en annan klinisk prövning
24. Varje psykologiskt, familjärt, sociologiskt och geografiskt tillstånd som potentiellt hindrar efterlevnaden av studieprotokollet och uppföljningsschemat