Даратумумаб в сочетании с бортезомибом, циклофосфамидом и дексаметазоном для лечения пациентов с множественной миеломой с экстрамедуллярным заболеванием (EMN19)

Критерии включения:

1. Подтвержденный диагноз множественной миеломы (ММ) (консенсусные рекомендации IMWG)

2. Недавно диагностированные или рецидивирующие (пациенты должны были получить максимум одну линию предшествующей терапии) пациенты с экстрамедуллярным заболеванием (ЭМЗ) кожи, печени, легких, центральной нервной системы, лимфатических узлов или других тканей, но не только параскелетной плазмоцитомой. расширяющиеся массы мягких тканей)*, обнаруженные при физикальном обследовании и подтвержденные (при необходимости) с помощью КТ/МРТ/ПЭТ-КТ с нагрузкой и/или биопсии**. Настоятельно рекомендуется документирование инфильтрации плазматическими клетками, если это не требует инвазивного хирургического вмешательства, такого как интрацеребральная инфильтрация плазмоцитом.

   *Примечание: пациенты только с параоссальным распространением ММ, образующим плазмоцитомы мягких тканей, не подходят.

   **Примечание: дополнительная рентгенологическая оценка при скрининге не требуется для подтверждения ЭМД. Документация в виде заключения врача/патолога и/или радиологических оценок, проведенных в течение 42 дней после C1D1, будет достаточной для целей приемлемости. Тем не менее, все пациенты будут проходить базовое рентгенологическое обследование в C1D1 для целей ответа.

3. Пациенты с одной предшествующей линией терапии должны иметь:

   • достигнут ответ (PR или лучше на основе определения исследователем ответа по критериям IMWG) по крайней мере на один предшествующий режим.
   • документированные доказательства БП, основанные на определении исследователем ответа, как это определено критериями IMWG, на последней линии лечения или после нее.
4. Возраст ≥ 18 лет
5. Технический статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2. Примечание: для пациентов с поражением центральной нервной системы (ЦНС) также допустим функциональный статус ECOG> 2.
6. Каждый пациент должен подписать форму информированного согласия (ICF), указывающую, что он или она понимает цель и процедуры, необходимые для исследования, и желает участвовать в исследовании. Пациенты должны быть готовы и способны соблюдать запреты и ограничения, указанные в этом протоколе, как указано в МКФ.

7. У пациента должно быть измеримое заболевание ММ, определяемое по следующим критериям:

   • IgG MM: уровень белка М в сыворотке ≥1,0 ​​г/дл или уровень белка М в моче ≥200 мг/24 часа, или
   • IgA, IgD, IgE, IgM ММ: уровень М-белка в сыворотке ≥0,5 г/дл или уровень М-белка в моче ≥200 мг/24 часа; или же
   • ММ легких цепей, для пациентов без поддающихся измерению заболеваний в сыворотке или моче: свободные легкие цепи иммуноглобулинов в сыворотке (FLC) ≥10 мг/дл и аномальное соотношение FLC каппа-лямбда иммуноглобулина в сыворотке.

8. Репродуктивный статус

   • Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче при скрининге. Женщины не имеют детородного потенциала, если они находились в естественной менопаузе не менее 24 месяцев подряд или перенесли гистерэктомию и/или двустороннюю овариэктомию.
   • Женщины не должны кормить грудью
   • WOCBP должен согласиться следовать инструкциям по надежным методам контроля над рождаемостью. Это включает одну высокоэффективную (частота неудач < 1% в год) форму контрацепции (перевязка маточных труб, внутриматочная спираль (ВМС), комбинированная или только прогестагенная гормональная контрацепция, связанная с ингибированием овуляции [противозачаточные таблетки, инъекции, гормональные пластыри, вагинальные кольца). или имплантаты] или вазэктомия партнера) и один дополнительный эффективный метод контрацепции (мужской латексный или синтетический презерватив, диафрагма или цервикальный колпачок). Контрацепция должна начинаться за 4 недели до начала лечения и продолжаться в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 3 месяцев после прекращения приема даратумумаба или 12 месяцев после прекращения приема циклофосфамида, в зависимости от того, что дольше.
   • Сексуально активные мужчины должны всегда использовать латексный или синтетический презерватив во время любого полового контакта с женщинами репродуктивного возраста, даже если они перенесли успешную вазэктомию. Они также должны согласиться следовать инструкциям по методам контрацепции в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 3 месяцев после прекращения приема даратумумаба или 6 месяцев после прекращения приема циклофосфамида, в зависимости от того, что дольше.
   • Пациентки женского пола не должны быть донорами яйцеклеток в течение 3 месяцев после прекращения приема даратумумаба или 12 месяцев после прекращения приема циклофосфамида, в зависимости от того, что дольше.
   • Пациенты мужского пола не должны сдавать сперму в течение 3 месяцев после прекращения приема даратумумаба или 6 месяцев после прекращения приема циклофосфамида, в зависимости от того, что дольше.
   • Мужчины с азооспермией и WOCBP, не ведущие гетеросексуальной активности, освобождаются от требований к контрацепции. Тем не менее, WOCBP по-прежнему будет проходить тестирование на беременность, как описано выше.

Критерий исключения:

1. Солитарная плазмоцитома
2. Параоссальное распространение ММ с образованием только плазмоцитом мягких тканей (без ЭМД).
3. Предыдущая терапия любым моноклональным антителом против CD38 или против CS1.
4. Пациенты, рефрактерные к схемам на основе бортезомиба (PD во время или в течение 60 дней после завершения лечения бортезомибом ИЛИ невозможность достижения хотя бы минимального ответа [MR]) в качестве предшествующей линии терапии
5. Пациенты с гиперчувствительностью к бортезомибу или даратумумабу
6. Пациенты с активными или хроническими инфекциями
7. Пациенты, которые получали антимиеломное лечение в течение 2 недель или 5 фармакокинетических периодов полувыведения лечения, в зависимости от того, что больше, до цикла 1, день 1 (C1D1). Единственным исключением является экстренное использование короткого курса кортикостероидов (эквивалент дексаметазона 40 мг/день в течение максимум 4 дней) для паллиативного лечения до C1D1.
8. Предыдущая трансплантация аутологичных стволовых клеток (ASCT) в течение 12 недель до C1D1.
9. Предыдущая аллогенная трансплантация стволовых клеток (аллоСКТ) независимо от сроков.
10. Пациент получил лучевую терапию в течение 14 дней после C1D1. ПРИМЕЧАНИЕ. Допускается срочная локальная лучевая терапия при компрессии спинного мозга или поражении центральной нервной системы.
11. Пациент страдает хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) с объемом форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1).
12. Больной страдал персистирующей астмой средней или тяжелой степени в течение последних 2 лет (см.) или в настоящее время страдает неконтролируемой астмой любой классификации. Примечание: к участию в исследовании допускаются пациенты с контролируемой интермиттирующей астмой или контролируемой легкой персистирующей астмой).
13. Тяжелые сердечно-сосудистые заболевания (аритмии [CTCAE Grade 3 или выше], требующие хронического лечения, застойная сердечная недостаточность [New York Heart Association (NYHA) Class III–IV] или симптоматическая ишемическая болезнь сердца);
14. Тяжелая легочная дисфункция (степень 3-4 по CTCAE, см. приложение D);
15. тяжелое неврологическое или психическое заболевание;

16. Значительная дисфункция печени (уровень билирубина или трансаминаз в сыворотке ≥ 3 раз превышает верхнюю границу нормы (ВГН)), если только она не связана с поражением печени при ММ.

    Примечание. Пациенты с синдромом Жильбера не исключаются при условии, что уровень прямого билирубина ≤2 x ВГН.

17. Значительная почечная дисфункция (клиренс креатинина

18. Значительное угнетение костного мозга, о чем свидетельствует любой из следующих лабораторных тестов во время скрининга:

    • Абсолютное количество нейтрофилов ≤1,0 × 109/л;
    • Уровень гемоглобина ≤7,5 г/дл (≤4,65 ммоль/л); трансфузии не позволяют достичь этого уровня
    • Количество тромбоцитов ≤75 × 109/л у пациентов, у которых
19. Сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое заболевание (например, неконтролируемый диабет, активная системная инфекция, неконтролируемая гипертензия, рак и т. д.), которые могут помешать процедурам/результатам исследования или которые, по мнению исследователя, могут представлять опасность для участия в этом исследовании.
20. История активного злокачественного новообразования в течение последних 5 лет, за исключением базальной карциномы кожи или рака шейки матки стадии 0;

21. Любое из следующего:

    • Известный активный гепатит А
    • Пациент серопозитивен к гепатиту В (определяется положительным тестом на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]). Пациенты с разрешенной инфекцией (т. е. пациенты с положительным результатом на антитела к коровому антигену гепатита В [antiHBc] и/или антитела к поверхностному антигену гепатита В [antiHBs]) должны пройти скрининг с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени для измерения гепатита. Уровни ДНК вируса B (HBV). Те, у кого положительный результат ПЦР, будут исключены.

    ИСКЛЮЧЕНИЕ: Пациенты с серологическими данными, свидетельствующими о вакцинации против ВГВ (положительные результаты на анти-HBs как единственный серологический маркер) И известным анамнезом предшествующей вакцинации против ВГВ, не нуждаются в тестировании на ДНК ВГВ с помощью ПЦР.

    o Известен серопозитивный гепатит С (за исключением случаев устойчивого вирусологического ответа, определяемого как авиремия по крайней мере через 12 недель после завершения противовирусной терапии).

22. Известно, что пациент ВИЧ-инфицирован;
23. Текущее участие в другом клиническом исследовании
24. Любое психологическое, семейное, социологическое и географическое состояние, потенциально препятствующее соблюдению протокола исследования и графика последующего наблюдения.