Daratumumab gecombineerd met bortezomib, cyclofosfamide en dexamethason voor de behandeling van patiënten met multipel myeloom die zich presenteren met extramedullaire ziekte (EMN19)

Inclusiecriteria:

1. Bevestigde diagnose van multipel myeloom (MM) (IMWG-consensusrichtlijnen)

2. Nieuw gediagnosticeerde of recidiverende (patiënten hadden maximaal één lijn eerdere therapie moeten hebben gekregen) patiënten die zich presenteren met extramedullaire ziekte (EMD) van de huid, lever, longen, centraal zenuwstelsel, lymfeklieren of andere weefsels, maar niet alleen paraskeletaal plasmacytoom ( uitdijende weke delen)* gedetecteerd door lichamelijk onderzoek en bevestigd (indien nodig) door Weight Bearing CT/MRI/PET-CT en/of biopsie**. Documentatie van plasmacelinfiltratie wordt ten zeerste aanbevolen, tenzij invasieve chirurgische interventie vereist is, zoals intracerebrale infiltratie van plasmacytomen.

   *Opmerking: patiënten met alleen paraosseuze extensie van MM-vormende weke delen plasmacytomen komen niet in aanmerking

   **Opmerking: een aanvullend radiologisch onderzoek bij de screening is niet vereist om EMD te bevestigen. Documentatie in de vorm van een rapport van een arts/patholoog en/of radiologische beoordelingen uitgevoerd binnen 42 dagen na C1D1 is voldoende om in aanmerking te komen. Alle patiënten ondergaan echter een basislijn radiologische beoordeling op C1D1 voor responsdoeleinden.

3. Patiënten met één eerdere therapielijn moeten:

   • een respons heeft bereikt (PR of beter op basis van de bepaling van de respons door de onderzoeker volgens de IMWG-criteria) op ten minste één eerder regime.
   • gedocumenteerd bewijs van PD gebaseerd op de vaststelling van de respons door de onderzoeker zoals gedefinieerd door de IMWG-criteria op of na de laatste behandelingslijn.
4. Leeftijd ≥ 18 jaar
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤ 2. Opmerking: voor patiënten met betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) is een ECOG prestatiestatus >2 ook acceptabel
6. Elke patiënt moet een formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) ondertekenen waarin hij of zij aangeeft dat hij of zij het doel van en de vereiste procedures voor het onderzoek begrijpt en bereid is om aan het onderzoek deel te nemen. Patiënten moeten bereid en in staat zijn zich te houden aan de verboden en beperkingen die in dit protocol zijn gespecificeerd, zoals vermeld in de ICF.

7. Patiënt moet een meetbare ziekte van MM hebben, zoals gedefinieerd door de onderstaande criteria:

   • IgG MM: M-eiwitniveau in serum ≥1,0 ​​g/dL of M-eiwitniveau in urine ≥200 mg/24 uur, of
   • IgA, IgD, IgE, IgM MM: M-eiwitgehalte in serum ≥0,5 g/dL of M-eiwitgehalte in urine ≥200 mg/24 uur; of
   • Lichte keten MM, voor patiënten zonder meetbare ziekte in het serum of urine: Serum immunoglobuline vrije lichte keten (FLC) ≥10 mg/dL en abnormale serum immunoglobuline kappa lambda FLC ratio.

8. Reproductieve status

   • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten bij de screening een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben. Vrouwen zijn niet in de vruchtbare leeftijd als ze gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden in de natuurlijke menopauze zijn geweest, of als ze een hysterectomie en/of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan
   • Vrouwen mogen geen borstvoeding geven
   • WOCBP moet ermee instemmen de instructies voor betrouwbare anticonceptiemethoden op te volgen. Dit omvat één zeer effectieve (< 1% faalpercentage per jaar) vorm van anticonceptie (afbinden van de eileiders, intra-uterien apparaat (IUD), gecombineerde of alleen progestageen hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie [anticonceptiepillen, injecties, hormonale pleisters, vaginale ringen of implantaten] of vasectomie van de partner) en één aanvullende effectieve anticonceptiemethode (mannelijk latex of synthetisch condoom, pessarium of pessarium). Anticonceptie moet 4 weken voor de start van de behandeling beginnen en worden voortgezet gedurende de duur van de studiebehandeling en gedurende 3 maanden na het stoppen met daratumumab of 12 maanden na het stoppen met cyclofosfamide, afhankelijk van wat het langst is.
   • Seksueel actieve mannen moeten altijd een latex- of synthetisch condoom gebruiken tijdens elk seksueel contact met vrouwen die zich kunnen voortplanten, zelfs als ze een succesvolle vasectomie hebben ondergaan. Ze moeten er ook mee instemmen de instructies voor anticonceptiemethoden te volgen gedurende 4 weken voor aanvang van de studiebehandeling, voor de duur van de studiebehandeling, en gedurende 3 maanden na stopzetting van daratumumab of 6 maanden na stopzetting van cyclofosfamide, afhankelijk van welke periode het langst is.
   • Vrouwelijke patiënten mogen tot 3 maanden na stopzetting van daratumumab of tot 12 maanden na stopzetting van cyclofosfamide geen eicellen doneren, afhankelijk van wat het langst duurt.
   • Mannelijke patiënten mogen tot 3 maanden na stopzetting van daratumumab of tot 6 maanden na stopzetting van cyclofosfamide, afhankelijk van welke periode het langst is, geen sperma doneren.
   • Azoöspermische mannen en WOCBP die niet heteroseksueel actief zijn, zijn vrijgesteld van anticonceptievereisten. WOCBP zal echter nog steeds zwangerschapstesten ondergaan zoals hierboven beschreven.

Uitsluitingscriteria:

1. Solitair plasmacytoom
2. Paraossale extensie van MM die alleen plasmacytomen van zacht weefsel vormt (zonder EMD).
3. Eerdere therapie met een anti-CD38 of anti-CS1 monoklonaal antilichaam
4. Patiënten die ongevoelig zijn voor regimes op basis van bortezomib (PD op of binnen 60 dagen na voltooiing van bortezomib OF het niet bereiken van ten minste een minimale respons [MR]) als de eerdere behandelingslijn
5. Patiënten met overgevoeligheid voor Bortezomib of Daratumumab
6. Patiënten met actieve of chronische infecties
7. Patiënten die antimyeloombehandeling hebben gekregen binnen 2 weken of 5 farmacokinetische halfwaardetijden van de behandeling, welke van de twee het langst is, vóór cyclus 1 dag 1 (C1D1). De enige uitzondering is noodgebruik van een korte kuur corticosteroïden (equivalent van dexamethason 40 mg/dag gedurende maximaal 4 dagen) voor palliatieve behandeling vóór C1D1.
8. Eerdere autologe stamceltransplantatie (ASCT) binnen 12 weken vóór C1D1.
9. Eerdere allogene stamceltransplantatie (alloSCT) ongeacht de timing.
10. Patiënt heeft binnen 14 dagen radiotherapie gekregen vanaf C1D1. OPMERKING: Urgente gelokaliseerde radiotherapie voor compressie van het ruggenmerg of betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel is toegestaan.
11. Patiënt heeft chronische obstructieve longziekte (COPD) met een geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1)
12. Patiënt heeft in de afgelopen 2 jaar matige of ernstige aanhoudende astma gekend (zie) of heeft momenteel ongecontroleerde astma van welke classificatie dan ook. Opmerking: Patiënten die momenteel gecontroleerd intermitterend astma of gecontroleerd licht aanhoudend astma hebben, mogen deelnemen aan het onderzoek).
13. Ernstige hart- en vaatziekten (aritmieën [CTCAE Graad 3 of hoger] die chronische behandeling vereisen, congestief hartfalen [New York Heart Association (NYHA) Klasse III - IV] of symptomatische ischemische hartziekte);
14. Ernstige longfunctiestoornis (CTCAE graad 3-4, zie bijlage D);
15. Ernstige neurologische of psychiatrische ziekte;

16. Significante leverdisfunctie (serumbilirubine of transaminasen ≥ 3 keer de bovengrens van normaal (ULN)), tenzij gerelateerd aan leverbetrokkenheid bij MM.

    Opmerking: Patiënten met het syndroom van Gilbert worden niet uitgesloten, op voorwaarde dat het directe bilirubine ≤2 x ULN is.

17. Significante nierfunctiestoornis (creatinineklaring

18. Aanzienlijke beenmergsuppressie zoals blijkt uit een van de onderstaande laboratoriumtesten tijdens de screening:

    • Absoluut aantal neutrofielen ≤1,0 × 109/L;
    • Hemoglobinegehalte ≤7,5 g/dl (≤4,65 mmol/l); transfusies mogen dit niveau niet bereiken
    • Aantal bloedplaatjes ≤75 × 109/L bij patiënten bij wie
19. Gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening (bijv. ongecontroleerde diabetes, actieve systemische infectie, ongecontroleerde hypertensie, kanker, enz.) die waarschijnlijk de studieprocedures/-resultaten zal verstoren of die, naar de mening van de onderzoeker, een risico zou vormen voor deelname aan deze studie.
20. Geschiedenis van actieve maligniteit gedurende de afgelopen 5 jaar met uitzondering van basaal carcinoom van de huid of stadium 0 cervicaal carcinoom;

21. Een van de volgende:

    • Bekende actieve hepatitis A
    • Patiënt is seropositief voor hepatitis B (gedefinieerd door een positieve test voor hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]). Patiënten met een verdwenen infectie (dwz patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen hepatitis B-kernantigeen [antiHBc] en/of antilichamen tegen hepatitis B-oppervlakteantigeen [antiHBs]) moeten worden gescreend met behulp van real-time polymerasekettingreactie (PCR) meting van hepatitis B-virus (HBV) DNA-niveaus. Degenen die PCR-positief zijn, worden uitgesloten.

    UITZONDERING: Patiënten met serologische bevindingen die wijzen op HBV-vaccinatie (antiHBs-positiviteit als enige serologische marker) EN een bekende voorgeschiedenis van eerdere HBV-vaccinatie, hoeven niet door PCR op HBV-DNA te worden getest.

    o Bekend als seropositief voor hepatitis C (behalve bij een aanhoudende virologische respons, gedefinieerd als aviremie ten minste 12 weken na voltooiing van de antivirale therapie).

22. Patiënt bekend als hiv-positief;
23. Huidige deelname aan een ander klinisch onderzoek
24. Elke psychologische, familiale, sociologische en geografische aandoening die de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema mogelijk in de weg staat