Daratumumab kombineret med Bortezomib, Cyclophosphamid og Dexamethason til behandling af myelomatosepatienter med ekstramedullær sygdom (EMN19)

Inklusionskriterier:

1. Bekræftet diagnose af myelomatose (MM) (IMWG konsensus retningslinjer)

2. Nyligt diagnosticerede eller recidiverende (patienter bør have modtaget højst én linje af tidligere behandling) patienter med ekstramedullær sygdom (EMD) i hud, lever, lunger, centralnervesystem, lymfeknuder eller andet væv, men ikke udelukkende paraskeletalt plasmacytom ( ekspanderende bløddelsmasser)* opdaget ved fysisk undersøgelse og bekræftet (når det er nødvendigt) ved vægtbærende CT/MRI/PET-CT og/eller biopsi**. Dokumentation af plasmacelleinfiltration anbefales stærkt, medmindre det kræver invasiv kirurgisk indgreb såsom intracerebral infiltration af plasmacytomer.

   *Bemærk: Patienter med kun paraossøs forlængelse af MM-dannende bløddelsplasmacytomer er ikke kvalificerede

   **Bemærk: En yderligere radiologisk vurdering ved screening er ikke nødvendig for at bekræfte EMD. Dokumentation i form af læge/patologs rapport og/eller røntgenologiske vurderinger udført inden for 42 dage efter C1D1 vil være tilstrækkelig med henblik på berettigelse. Alle patienter vil dog gennemgå en baseline radiologisk vurdering ved C1D1 med henblik på respons.

3. Patienter med en tidligere behandlingslinje skal have:

   • opnået et svar (PR eller bedre baseret på investigators bestemmelse af respons ved IMWG-kriterierne) på mindst én tidligere kur.
   • dokumenteret bevis for PD baseret på investigators bestemmelse af respons som defineret af IMWG-kriterierne på eller efter den sidste behandlingslinje.
4. Alder ≥ 18 år
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 2. Bemærk: For patienter med involvering af centralnervesystemet (CNS) er en ECOG præstationsstatus >2 også acceptabel
6. Hver patient skal underskrive en informeret samtykkeformular (ICF), der angiver, at han eller hun forstår formålet med og procedurer, der kræves for undersøgelsen og er villig til at deltage i undersøgelsen. Patienter skal være villige og i stand til at overholde de forbud og begrænsninger, der er specificeret i denne protokol, som refereret til i ICF.

7. Patienten skal have målbar sygdom af MM som defineret af nedenstående kriterier:

   • IgG MM: Serum M-proteinniveau ≥1,0 ​​g/dL eller urin M-proteinniveau ≥200 mg/24 timer, eller
   • IgA, IgD, IgE, IgM MM: Serum M-proteinniveau ≥0,5 g/dL eller urin M-proteinniveau ≥200 mg/24 timer; eller
   • Let kæde MM, for patienter uden målbar sygdom i serum eller urin: Serum immunoglobulin fri let kæde (FLC) ≥10 mg/dL og unormalt serum immunoglobulin kappa lambda FLC ratio.

8. Reproduktiv status

   • Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest ved screening. Kvinder er ikke i den fødedygtige alder, hvis de har været i naturlig overgangsalder i mindst 24 på hinanden følgende måneder, eller har fået en hysterektomi og/eller bilateral oophorektomi
   • Kvinder må ikke amme
   • WOCBP skal acceptere at følge instruktionerne for pålidelige præventionsmetoder. Dette inkluderer én yderst effektiv (< 1 % fejlrate pr. år) form for prævention (tubal ligering, intrauterin enhed (IUD), kombineret eller kun gestagen hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning [p-piller, injektioner, hormonplastre, vaginale ringe eller implantater] eller partners vasektomi) og en yderligere effektiv præventionsmetode (han-latex eller syntetisk kondom, mellemgulv eller cervikal hætte). Prævention skal påbegyndes 4 uger før behandlingsstart og fortsætte under undersøgelsesbehandlingens varighed og i 3 måneder efter ophør med daratumumab eller 12 måneder efter ophør med cyclophosphamid, alt efter hvad der er længst.
   • Mænd, der er seksuelt aktive, skal altid bruge latex eller syntetisk kondom under enhver seksuel kontakt med kvinder med reproduktionspotentiale, selvom de har gennemgået en vellykket vasektomi. De skal også acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetoder i 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, for varigheden af ​​undersøgelsesbehandlingen og i 3 måneder efter ophør med daratumumab eller 6 måneder efter ophør med cyclophosphamid, alt efter hvad der er længst.
   • Kvindelige patienter må ikke donere æg i op til 3 måneder efter ophør med daratumumab eller 12 måneder efter ophør med cyclophosphamid, alt efter hvad der er længst.
   • Mandlige patienter må ikke donere sæd i op til 3 måneder efter ophør med daratumumab eller 6 måneder efter ophør med cyclophosphamid, alt efter hvad der er længst.
   • Azoospermiske mænd og WOCBP, der ikke er heteroseksuelt aktive, er undtaget fra krav om prævention. WOCBP vil dog stadig gennemgå graviditetstest som beskrevet ovenfor.

Ekskluderingskriterier:

1. Solitært plasmacytom
2. Kun paraossøs forlængelse af MM-dannende plasmacytomer i blødt væv (uden EMD).
3. Tidligere terapi med ethvert anti-CD38 eller anti-CS1 monoklonalt antistof
4. Patienter, der er refraktære over for bortezomib-baserede regimer (PD på eller inden for 60 dage efter afslutning af bortezomib ELLER manglende opnåelse af mindst et minimalt respons [MR]) som den tidligere behandlingslinje
5. Patienter med overfølsomhed over for Bortezomib eller Daratumumab
6. Patienter, der har aktive eller kroniske infektioner
7. Patienter, der har modtaget antimyelombehandling inden for 2 uger eller 5 farmakokinetiske halveringstider af behandlingen, alt efter hvad der er længst, før cyklus 1 dag 1 (C1D1). Den eneste undtagelse er akut brug af en kort kur med kortikosteroider (svarende til dexamethason 40 mg/dag i maksimalt 4 dage) til palliativ behandling før C1D1.
8. Tidligere autolog stamcelletransplantation (ASCT) inden for 12 uger før C1D1.
9. Tidligere allogen stamcelletransplantation (alloSCT) uanset timing.
10. Patienten har modtaget strålebehandling inden for 14 dage fra C1D1. BEMÆRK: Akut lokaliseret strålebehandling for rygmarvskompression eller involvering af centralnervesystemet er tilladt.
11. Patienten har kendt kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) med en forceret udåndingsvolumen på 1 sekund (FEV1)
12. Patienten har kendt moderat eller svær vedvarende astma inden for de seneste 2 år (se) eller har i øjeblikket ukontrolleret astma af enhver klassifikation. Bemærk: Patienter, der i øjeblikket har kontrolleret intermitterende astma eller kontrolleret mild vedvarende astma, er tilladt i undersøgelsen).
13. Alvorlig kardiovaskulær sygdom (arytmier [CTCAE grad 3 eller højere], der kræver kronisk behandling, kongestiv hjertesvigt [New York Heart Association (NYHA) klasse III - IV] eller symptomatisk iskæmisk hjertesygdom);
14. Alvorlig pulmonal dysfunktion (CTCAE grad 3-4, se bilag D);
15. Alvorlig neurologisk eller psykiatrisk sygdom;

16. Betydelig leverdysfunktion (serumbilirubin eller transaminaser ≥ 3 gange den øvre normalgrænse (ULN)), medmindre det er relateret til leverpåvirkning med MM.

    Bemærk: Patienter med Gilbert syndrom er ikke udelukket, forudsat at direkte bilirubin er ≤2 x ULN.

17. Betydelig nyreinsufficiens (kreatininclearance

18. Signifikant knoglemarvsundertrykkelse som påvist af en af ​​nedenstående laboratorietests under screening:

    • Absolut neutrofiltal ≤1,0 × 109/L;
    • Hæmoglobinniveau ≤7,5 g/dL (≤4,65 mmol/L); transfusioner må ikke nå dette niveau
    • Blodpladetal ≤75 × 109/L hos patienter, hvor
19. Samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand (f. ukontrolleret diabetes, aktiv systemisk infektion, ukontrolleret hypertension, cancer osv.), som sandsynligvis vil forstyrre undersøgelsens procedurer/resultater, eller som efter investigatorens opfattelse ville udgøre en fare for at deltage i denne undersøgelse.
20. Anamnese med aktiv malignitet inden for de seneste 5 år med undtagelse af basal carcinom i huden eller stadium 0 cervikal carcinom;

21. Enhver af følgende:

    • Kendt aktiv hepatitis A
    • Patienten er seropositiv for hepatitis B (defineret ved en positiv test for hepatitis B overfladeantigen [HBsAg]). Patienter med løst infektion (dvs. patienter, der er positive for antistoffer mod hepatitis B-kerneantigen [antiHBc] og/eller antistoffer mod hepatitis B-overfladeantigen [antiHBs]) skal screenes ved hjælp af real-time polymerase chain reaction (PCR) måling af hepatitis B-virus (HBV) DNA-niveauer. De, der er PCR-positive, vil blive udelukket.

    UNDTAGELSE: Patienter med serologiske fund, der tyder på HBV-vaccination (antiHBs-positivitet som den eneste serologiske markør) OG en kendt historie med tidligere HBV-vaccination, behøver ikke at blive testet for HBV-DNA ved PCR.

    o Kendes for at være seropositiv for hepatitis C (undtagen i forbindelse med et vedvarende virologisk respons, defineret som aviræmi mindst 12 uger efter afslutning af antiviral behandling).

22. Patient kendt for at være HIV-positiv;
23. Aktuel deltagelse i et andet klinisk forsøg
24. Enhver psykologisk, familiær, sociologisk og geografisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen