Daratumumab v kombinaci s bortezomibem, cyklofosfamidem a dexamethasonem pro léčbu pacientů s mnohočetným myelomem s extramedulárním onemocněním (EMN19)

Kritéria pro zařazení:

1. Potvrzená diagnóza mnohočetného myelomu (MM) (IMWG consensus guidelines)

2. Nově diagnostikovaní nebo relabovaní (pacienti by měli dostat maximálně jednu linii předchozí terapie) pacienti s extramedulárním onemocněním (EMD) kůže, jater, plic, centrálního nervového systému, lymfatických uzlin nebo jiných tkání, ale ne pouze paraskeletálním plazmocytomem ( expandující masy měkkých tkání)* detekované fyzikálním vyšetřením a potvrzené (je-li to nutné) Weight Bearing CT/MRI/PET-CT a/nebo biopsií**. Důrazně se doporučuje dokumentace infiltrace plazmatickými buňkami, pokud to nevyžaduje invazivní chirurgický zákrok, jako je intracerebrální infiltrace plazmocytomů.

   *Poznámka: pacienti s pouze paraoseální extenzí plazmocytomů měkkých tkání tvořících MM nejsou způsobilí

   **Poznámka: Dodatečné radiologické vyšetření při screeningu není nutné k potvrzení EMD. Pro účely způsobilosti postačí dokumentace ve formě zprávy lékaře/patologa a/nebo radiologického posouzení provedeného do 42 dnů od C1D1. Všichni pacienti však podstoupí základní radiologické vyšetření v C1D1 pro účely odpovědi.

3. Pacienti s jednou předchozí linií terapie musí mít:

   • dosáhli odpovědi (PR nebo lepší na základě zkoušejícího stanovení odpovědi podle kritérií IMWG) na alespoň jeden předchozí režim.
   • dokumentovaný důkaz PD na základě zkoušejícího stanovení odpovědi definované kritérii IMWG na nebo po poslední linii léčby.
4. Věk ≥ 18 let
5. Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2. Poznámka: U pacientů s postižením centrálního nervového systému (CNS) je přijatelný také výkonnostní stav ECOG >2
6. Každý pacient musí podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF), který uvádí, že rozumí účelu a postupům požadovaným pro studii a je ochoten se studie zúčastnit. Pacienti musí být ochotni a schopni dodržovat zákazy a omezení uvedené v tomto protokolu, jak je uvedeno v ICF.

7. Pacient musí mít měřitelné onemocnění MM, jak je definováno níže uvedenými kritérii:

   • IgG MM: hladina M proteinu v séru ≥1,0 ​​g/dl nebo hladina M proteinu v moči ≥200 mg/24 hodin, popř.
   • IgA, IgD, IgE, IgM MM: Hladina M-proteinu v séru ≥0,5 g/dl nebo hladina M-proteinu v moči ≥200 mg/24 hodin; nebo
   • MM s lehkým řetězcem, pro pacienty bez měřitelného onemocnění v séru nebo moči: Sérový imunoglobulinový volný lehký řetězec (FLC) ≥10 mg/dl a abnormální poměr FLC kappa lambda v séru imunoglobulinu.

8. Reprodukční stav

   • Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru nebo moči. Ženy nejsou v plodném věku, pokud byly v přirozené menopauze alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců nebo prodělaly hysterektomii a/nebo bilaterální ooforektomii
   • Ženy nesmí kojit
   • WOCBP musí souhlasit s dodržováním pokynů pro spolehlivé metody antikoncepce. Patří sem jedna vysoce účinná (< 1% míra selhání za rok) forma antikoncepce (podvázání vejcovodů, nitroděložní tělísko (IUD), kombinovaná nebo pouze gestagenní hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace [antikoncepční pilulky, injekce, hormonální náplasti, vaginální kroužky nebo implantáty] nebo partnerská vasektomie) a jedna další účinná antikoncepční metoda (mužský latexový nebo syntetický kondom, bránice nebo cervikální čepice). Antikoncepce musí začít 4 týdny před zahájením léčby a pokračovat po dobu trvání studijní léčby a 3 měsíce po vysazení daratumumabu nebo 12 měsíců po vysazení cyklofosfamidu, podle toho, co je delší.
   • Muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí při jakémkoli sexuálním kontaktu se ženami s reprodukčním potenciálem vždy používat latexový nebo syntetický kondom, a to i v případě, že podstoupily úspěšnou vazektomii. Musí také souhlasit s dodržováním pokynů pro metody antikoncepce po dobu 4 týdnů před zahájením studijní léčby, po dobu trvání studijní léčby a po dobu 3 měsíců po ukončení léčby daratumumabem nebo 6 měsíců po ukončení léčby cyklofosfamidem, podle toho, která doba je delší.
   • Pacientky nesmějí darovat vajíčka až 3 měsíce po vysazení daratumumabu nebo 12 měsíců po vysazení cyklofosfamidu, podle toho, co je delší.
   • Mužští pacienti nesmí darovat sperma až 3 měsíce po ukončení léčby daratumumabem nebo 6 měsíců po ukončení léčby cyklofosfamidem, podle toho, co je delší.
   • Azoospermičtí muži a WOCBP, kteří nejsou heterosexuálně aktivní, jsou osvobozeni od požadavků na antikoncepci. WOCBP však stále podstoupí těhotenský test, jak je popsáno výše.

Kritéria vyloučení:

1. Solitární plazmocytom
2. Paraoseální extenze MM tvořící pouze plazmocytomy měkkých tkání (bez EMD).
3. Předchozí léčba jakoukoli anti-CD38 nebo anti-CS1 monoklonální protilátkou
4. Pacienti refrakterní na režimy založené na bortezomibu (PD během nebo do 60 dnů po dokončení léčby bortezomibem NEBO selhání při dosažení alespoň minimální odpovědi [MR]) jako předchozí linie léčby
5. Pacienti, kteří mají přecitlivělost na bortezomib nebo daratumumab
6. Pacienti, kteří mají aktivní nebo chronické infekce
7. Pacienti, kteří dostali antimyelomovou léčbu během 2 týdnů nebo 5 farmakokinetických poločasů léčby, podle toho, co je delší, před 1. cyklem 1. den (C1D1). Jedinou výjimkou je nouzové použití krátké kúry kortikosteroidů (ekvivalent dexamethasonu 40 mg/den po dobu maximálně 4 dnů) pro paliativní léčbu před C1D1.
8. Předchozí transplantace autologních kmenových buněk (ASCT) během 12 týdnů před C1D1.
9. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk (alloSCT) bez ohledu na načasování.
10. Pacient dostal radioterapii do 14 dnů od C1D1. POZNÁMKA: Urgentní lokalizovaná radioterapie pro kompresi míchy nebo postižení centrálního nervového systému je povolena.
11. Pacient má známou chronickou obstrukční plicní nemoc (CHOPN) s nuceným výdechovým objemem za 1 sekundu (FEV1)
12. Pacient má v posledních 2 letech známé středně těžké nebo těžké perzistující astma (viz) nebo má v současnosti nekontrolované astma jakékoli klasifikace. Poznámka: Do studie jsou povoleni pacienti, kteří v současnosti mají kontrolované intermitentní astma nebo kontrolované mírné perzistující astma).
13. Závažné kardiovaskulární onemocnění (arytmie [CTCAE stupeň 3 nebo vyšší] vyžadující chronickou léčbu, městnavé srdeční selhání [New York Heart Association (NYHA) třída III - IV] nebo symptomatická ischemická choroba srdeční);
14. Těžká plicní dysfunkce (CTCAE stupeň 3-4, viz příloha D);
15. Závažné neurologické nebo psychiatrické onemocnění;

16. Významná jaterní dysfunkce (sérový bilirubin nebo transaminázy ≥ 3násobek horní hranice normy (ULN)), pokud nesouvisí s postižením jater MM.

    Poznámka: Pacienti s Gilbertovým syndromem nejsou vyloučeni za předpokladu, že přímý bilirubin je ≤2 x ULN.

17. Významná renální dysfunkce (clearance kreatininu

18. Významná suprese kostní dřeně, jak dokládají některé z níže uvedených laboratorních testů během screeningu:

    • Absolutní počet neutrofilů ≤1,0 × 109/l;
    • Hladina hemoglobinu ≤7,5 g/dl (≤4,65 mmol/L); transfuze nesmí dosáhnout této úrovně
    • Počet krevních destiček ≤75 × 109/l u pacientů, u kterých
19. Současný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav (např. nekontrolovaný diabetes, aktivní systémová infekce, nekontrolovaná hypertenze, rakovina atd.), které pravděpodobně interferují s postupy/výsledky studie nebo které by podle názoru zkoušejícího představovaly riziko pro účast v této studii.
20. Anamnéza aktivní malignity během posledních 5 let s výjimkou bazálního karcinomu kůže nebo karcinomu děložního hrdla stadia 0;

21. Kterákoli z následujících možností:

    • Známá aktivní hepatitida A
    • Pacient je séropozitivní na hepatitidu B (definovanou pozitivním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]). Pacienti s vyřešenou infekcí (tj. pacienti, kteří jsou pozitivní na protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B [antiHBc] a/nebo protilátky proti povrchovému antigenu hepatitidy B [antiHBs]) musí být vyšetřeni pomocí měření hepatitidy pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR) v reálném čase. Hladiny DNA viru B (HBV). Ti, kteří budou PCR pozitivní, budou vyloučeni.

    VÝJIMKA: Pacienti se sérologickými nálezy naznačujícími očkování proti HBV (pozitivita antiHBs jako jediný sérologický marker) A se známou anamnézou předchozího očkování proti HBV nemusí být testováni na HBV DNA pomocí PCR.

    o Je známo, že je séropozitivní na hepatitidu C (s výjimkou setrvalé virologické odpovědi, definované jako avirémie alespoň 12 týdnů po dokončení antivirové terapie).

22. pacient, o kterém je známo, že je HIV pozitivní;
23. Aktuální účast v další klinické studii
24. Jakékoli psychologické, rodinné, sociologické a geografické podmínky, které potenciálně brání dodržování protokolu studie a plánu následných kontrol