Daratumumab combinado con bortezomib, ciclofosfamida y dexametasona para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple que presentan enfermedad extramedular (EMN19)

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico confirmado de mieloma múltiple (MM) (directrices de consenso del IMWG)

2. Pacientes recién diagnosticados o en recaída (los pacientes deben haber recibido un máximo de una línea de terapia previa) pacientes que presentan enfermedad extramedular (EMD) de la piel, hígado, pulmones, sistema nervioso central, ganglios linfáticos u otros tejidos, pero no únicamente plasmocitoma paraesquelético ( masas de tejido blando en expansión)* detectadas por examen físico y confirmadas (cuando sea necesario) por CT/MRI/PET-CT y/o biopsia**. Se recomienda encarecidamente la documentación de la infiltración de células plasmáticas, a menos que requiera una intervención quirúrgica invasiva, como la infiltración intracerebral de plasmocitomas.

   *Nota: los pacientes con solo extensión paraósea de MM que forman plasmocitomas de tejidos blandos no son elegibles

   **Nota: No se requiere una evaluación radiológica adicional en la selección para confirmar EMD. La documentación en términos del informe del médico/patólogo y/o evaluaciones radiológicas realizadas dentro de los 42 días de C1D1 será suficiente para los fines de elegibilidad. Sin embargo, todos los pacientes se someterán a una evaluación radiológica inicial en C1D1 con fines de respuesta.

3. Los pacientes con una línea de terapia previa deben tener:

   • lograron una respuesta (PR o mejor según la determinación de respuesta del investigador según los criterios del IMWG) a al menos un régimen anterior.
   • evidencia documentada de EP basada en la determinación de respuesta del Investigador según lo definido por los criterios del IMWG en o después de la última línea de tratamiento.
4. Edad ≥ 18 años
5. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2. Nota: para pacientes con afectación del sistema nervioso central (SNC), un estado funcional ECOG >2 también es aceptable
6. Cada paciente debe firmar un formulario de consentimiento informado (ICF, por sus siglas en inglés) que indique que comprende el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio y que está dispuesto a participar en el mismo. Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de adherirse a las prohibiciones y restricciones especificadas en este protocolo, como se hace referencia en la ICF.

7. El paciente debe tener una enfermedad medible de MM según lo definido por los siguientes criterios:

   • IgG MM: nivel de proteína M en suero ≥1,0 ​​g/dl o nivel de proteína M en orina ≥200 mg/24 horas, o
   • IgA, IgD, IgE, IgM MM: nivel de proteína M en suero ≥0,5 g/dL o nivel de proteína M en orina ≥200 mg/24 horas; o
   • MM de cadena ligera, para pacientes sin enfermedad medible en el suero o la orina: cadena ligera libre (FLC) de inmunoglobulina sérica ≥10 mg/dl y proporción de FLC kappa lambda de inmunoglobulina sérica anormal.

8. Estado reproductivo

   • Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa en la selección. Las mujeres no están en edad fértil si han estado en la menopausia natural durante al menos 24 meses consecutivos, o si se han sometido a una histerectomía y/u ovariectomía bilateral.
   • Las mujeres no deben estar amamantando
   • WOCBP debe aceptar seguir las instrucciones para métodos confiables de control de la natalidad. Esto incluye una forma de anticoncepción altamente efectiva (< 1 % de tasa de falla por año) (ligadura de trompas, dispositivo intrauterino (DIU), anticoncepción hormonal combinada o de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación [píldoras anticonceptivas, inyecciones, parches hormonales, anillos vaginales o implantes] o vasectomía de la pareja) y un método anticonceptivo efectivo adicional (preservativo masculino de látex o sintético, diafragma o capuchón cervical). La anticoncepción debe comenzar 4 semanas antes del inicio del tratamiento y continuar durante la duración del tratamiento del estudio y durante 3 meses después de la suspensión de daratumumab o 12 meses después de la suspensión de ciclofosfamida, lo que sea más largo.
   • Los hombres sexualmente activos siempre deben usar un condón de látex o sintético durante cualquier contacto sexual con mujeres en edad reproductiva, incluso si se han sometido a una vasectomía exitosa. También deben aceptar seguir las instrucciones sobre los métodos anticonceptivos durante las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, durante la duración del tratamiento del estudio y durante los 3 meses posteriores a la suspensión de daratumumab o los 6 meses posteriores a la suspensión de ciclofosfamida, lo que sea más largo.
   • Las pacientes femeninas no deben donar óvulos hasta 3 meses después de suspender daratumumab o 12 meses después de suspender ciclofosfamida, lo que sea más largo.
   • Los pacientes masculinos no deben donar esperma hasta 3 meses después de suspender daratumumab o 6 meses después de suspender ciclofosfamida, lo que sea más largo.
   • Los varones azoospérmicos y WOCBP que no son heterosexualmente activos están exentos de los requisitos anticonceptivos. Sin embargo, WOCBP aún se someterá a pruebas de embarazo como se describe anteriormente.

Criterio de exclusión:

1. Plasmocitoma solitario
2. Extensión paraósea de MM formando solo plasmocitomas de tejidos blandos (sin EMD).
3. Terapia previa con cualquier anticuerpo monoclonal anti-CD38 o anti-CS1
4. Pacientes refractarios a los regímenes basados ​​en bortezomib (DP en o dentro de los 60 días posteriores a la finalización de bortezomib O fracaso en lograr al menos una respuesta mínima [MR]) como la línea de terapia previa
5. Pacientes que tienen hipersensibilidad a Bortezomib o Daratumumab
6. Pacientes que tienen infecciones activas o crónicas.
7. Pacientes que hayan recibido tratamiento antimieloma dentro de las 2 semanas o 5 semividas farmacocinéticas del tratamiento, lo que sea más largo, antes del Día 1 del Ciclo 1 (C1D1). La única excepción es el uso de emergencia de un curso corto de corticosteroides (equivalente a 40 mg/día de dexametasona durante un máximo de 4 días) para el tratamiento paliativo antes de C1D1.
8. Trasplante autólogo previo de células madre (ASCT) dentro de las 12 semanas antes de C1D1.
9. Trasplante alogénico previo de células madre (aloSCT), independientemente del momento.
10. El paciente ha recibido radioterapia dentro de los 14 días desde C1D1. NOTA: Se permite la radioterapia localizada urgente por compresión de la médula espinal o afectación del sistema nervioso central.
11. El paciente tiene una enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) conocida con un volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1)
12. El paciente tiene asma persistente moderada o grave en los últimos 2 años (ver) o actualmente tiene asma no controlada de cualquier clasificación. Nota: Los pacientes que actualmente tienen asma intermitente controlada o asma persistente leve controlada están permitidos en el estudio).
13. Enfermedad cardiovascular grave (arritmias [CTCAE Grado 3 o superior] que requieren tratamiento crónico, insuficiencia cardíaca congestiva [New York Heart Association (NYHA) Clase III - IV] o cardiopatía isquémica sintomática);
14. Disfunción pulmonar severa (CTCAE grado 3-4, ver apéndice D);
15. Enfermedad neurológica o psiquiátrica grave;

16. Disfunción hepática significativa (bilirrubina sérica o transaminasas ≥ 3 veces el límite superior normal (ULN)) a menos que esté relacionado con compromiso hepático con MM.

    Nota: Los pacientes con Síndrome de Gilbert no están excluidos siempre que la bilirrubina directa sea ≤2 x LSN.

17. Disfunción renal significativa (aclaramiento de creatinina

18. Supresión significativa de la médula ósea como lo demuestra cualquiera de las siguientes pruebas de laboratorio durante la selección:

    • Recuento absoluto de neutrófilos ≤1,0 × 109/L;
    • Nivel de hemoglobina ≤7,5 g/dL (≤4,65 mmol/L); no se permite que las transfusiones alcancen este nivel
    • Recuento de plaquetas ≤75 × 109/L en pacientes en quienes
19. Condición médica grave y/o no controlada concurrente (p. diabetes no controlada, infección sistémica activa, hipertensión no controlada, cáncer, etc.) que probablemente interfiera con los procedimientos/resultados del estudio o que, en opinión del investigador, constituya un peligro para participar en este estudio.
20. Antecedentes de malignidad activa durante los últimos 5 años con la excepción de carcinoma basal de la piel o carcinoma de cuello uterino en estadio 0;

21. Cualquiera de los siguientes:

    • Hepatitis A activa conocida
    • El paciente es seropositivo para la hepatitis B (definido por una prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]). Los pacientes con infección resuelta (es decir, pacientes con anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B [antiHBc] y/o anticuerpos contra el antígeno de superficie de la hepatitis B [antiHBs]) deben someterse a pruebas de detección utilizando la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en tiempo real. Niveles de ADN del virus B (VHB). Quedarán excluidos aquellos que sean PCR positivos.

    EXCEPCIÓN: Los pacientes con hallazgos serológicos que sugieran la vacunación contra el VHB (antiHBs positivo como único marcador serológico) Y un historial conocido de vacunación previa contra el VHB, no necesitan someterse a una prueba de ADN del VHB mediante PCR.

    o Conocido por ser seropositivo para la hepatitis C (excepto en el contexto de una respuesta virológica sostenida, definida como aviremia al menos 12 semanas después de completar la terapia antiviral).

22. Paciente que se sabe que es VIH positivo;
23. Participación actual en otro ensayo clínico
24. Cualquier condición psicológica, familiar, sociológica y geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo de estudio y calendario de seguimiento.