Daratumumab 联合硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松治疗伴有髓外病变的多发性骨髓瘤患者 (EMN19)

纳入标准：

1. 多发性骨髓瘤 (MM) 的确诊（IMWG 共识指南）

2. 新诊断或复发（患者应接受最多一种既往治疗）表现为皮肤、肝脏、肺、中枢神经系统、淋巴结或其他组织的髓外疾病（EMD），但不仅仅是骨骼旁浆细胞瘤（扩大软组织肿块）* 通过体检检测并通过负重 CT/MRI/PET-CT 和/或活检确认（需要时）**。 强烈建议记录浆细胞浸润，除非它需要侵入性手术干预，例如浆细胞瘤的脑内浸润。

   *注意：只有 MM 形成软组织浆细胞瘤的骨旁扩展的患者不符合条件

   **注意：不需要在筛选时进行额外的放射学评估来确认 EMD。 医生/病理学家的报告和/或在 C1D1 发生后 42 天内进行的放射学评估的文件足以满足资格的要求。 然而，所有患者都将在 C1D1 时接受基线放射学评估，以达到反应目的。

3. 先前接受过一种治疗的患者必须：

   • 对至少一种先前的治疗方案达到反应（PR 或更好，基于研究者根据 IMWG 标准确定的反应）。
   • 根据研究者根据 IMWG 标准在最后一线治疗时或之后确定的反应确定的 PD 记录证据。
4. 年龄 ≥ 18 岁
5. 东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态 ≤ 2。注意：对于中枢神经系统 (CNS) 受累的患者，ECOG 体能状态 >2 也是可以接受的
6. 每位患者必须签署知情同意书（ICF），表明他或她了解研究的目的和所需的程序，并愿意参加研究。 患者必须愿意并能够遵守 ICF 中引用的本协议中指定的禁令和限制。

7. 患者必须患有由以下标准定义的可测量的 MM 疾病：

   • IgG MM：血清 M 蛋白水平≥1.0 g/dL 或尿液 M 蛋白水平≥200 mg/24 小时，或
   • IgA、IgD、IgE、IgM MM：血清M蛋白水平≥0.5 g/dL或尿M蛋白水平≥200 mg/24小时；要么
   • 轻链 MM，对于血清或尿液中无可测量疾病的患者：血清免疫球蛋白游离轻链 (FLC) ≥10 mg/dL 且血清免疫球蛋白 kappa λ FLC 比值异常。

8. 生育状况

   • 育龄妇女 (WOCBP) 在筛选时必须具有阴性血清或尿液妊娠试验。 如果女性至少连续 24 个月处于自然绝经期，或进行过子宫切除术和/或双侧卵巢切除术，则不具备生育能力
   • 女性不得哺乳
   • WOCBP 必须同意遵循有关可靠节育方法的说明。 这包括一种高效（每年失败率 < 1%）的避孕方式（输卵管结扎术、宫内节育器 (IUD)、与抑制排卵相关的联合或仅含孕激素的激素避孕[避孕药、注射剂、激素贴剂、阴道环或植入] 或伴侣的输精管切除术）和一种额外的有效避孕方法（男用乳胶或合成避孕套、隔膜或宫颈帽）。 避孕必须在治疗开始前 4 周开始，并持续至研究治疗期间和停用达雷妥尤单抗后 3 个月或停用环磷酰胺后 12 个月，以时间较长者为准。
   • 性活跃的男性在与具有生殖潜力的女性进行任何性接触时必须始终使用乳胶或合成避孕套，即使他们已经成功进行了输精管结扎术。 他们还必须同意在研究治疗开始前 4 周、研究治疗持续期间以及停用 daratumumab 后 3 个月或停用环磷酰胺后 6 个月（以较长者为准）遵循避孕方法的说明。
   • 女性患者在停用达雷妥尤单抗后 3 个月或停用环磷酰胺后 12 个月内不得捐卵，以时间较长者为准。
   • 男性患者在达雷妥尤单抗停用后 3 个月或环磷酰胺停用后 6 个月内不得捐献精子，以时间较长者为准。
   • 非异性恋活跃的无精子男性和 WOCBP 免于避孕要求。 但是，WOCBP 仍将如上所述进行妊娠试验。

排除标准：

1. 孤立性浆细胞瘤
2. MM 的骨旁扩展仅形成软组织浆细胞瘤（无 EMD）。
3. 先前使用任何抗 CD38 或抗 CS1 单克隆抗体进行的治疗
4. 以硼替佐米为基础的方案难以治疗的患者（PD 在硼替佐米完成时或完成后 60 天内或未能达到至少最小反应 [MR]）作为先前的治疗
5. 对硼替佐米或 Daratumumab 过敏的患者
6. 患有活动性或慢性感染的患者
7. 在第 1 周期第 1 天 (C1D1) 之前的 2 周或治疗的 5 个药代动力学半衰期（以较长者为准）内接受抗骨髓瘤治疗的患者。 唯一的例外是在 C1D1 之前紧急使用短期皮质类固醇（相当于地塞米松 40 mg/天，最多 4 天）进行姑息治疗。
8. 在 C1D1 之前 12 周内进行过自体干细胞移植 (ASCT)。
9. 既往同种异体干细胞移植 (alloSCT)，无论时间如何。
10. 患者在 C1D1 后的 14 天内接受过放射治疗。 注意：允许对脊髓压迫或中枢神经系统受累进行紧急局部放射治疗。
11. 患者患有已知的慢性阻塞性肺病 (COPD)，具有 1 秒用力呼气量 (FEV1)
12. 患者在过去 2 年内已知有中度或重度持续性哮喘（参见）或目前患有任何分类的未控制哮喘。 注意：允许目前控制间歇性哮喘或控制轻度持续性哮喘的患者参加研究）。
13. 严重心血管疾病（需要长期治疗的心律失常 [CTCAE 3 级或更高]、充血性心力衰竭 [纽约心脏协会 (NYHA) III - IV 级] 或症状性缺血性心脏病）；
14. 严重肺功能障碍（CTCAE 3-4 级，见附录 D）；
15. 严重的神经或精神疾病；

16. 显着肝功能障碍（血清胆红素或转氨酶≥正常上限 (ULN) 的 3 倍），除非与 MM 的肝脏受累相关。

    注意：如果直接胆红素≤2 x ULN，则不排除患有吉尔伯特综合征的患者。

17. 显着肾功能不全（肌酐清除率

18. 在筛选期间通过以下任何实验室测试证明存在显着的骨髓抑制：

    • 中性粒细胞绝对计数≤1.0×109/L；
    • 血红蛋白水平≤7.5 g/dL（≤4.65 mmol/L）；输血不能达到这个水平
    • 血小板计数≤75×109/L的患者
19. 并发严重和/或不受控制的医疗状况（例如 不受控制的糖尿病、活动性全身感染、不受控制的高血压、癌症等）可能会干扰研究程序/结果，或者研究者认为会对参与本研究构成危险。
20. 除皮肤基底癌或 0 期宫颈癌外，过去 5 年内有活动性恶性肿瘤病史；

21. 以下任何一项：

    • 已知活动性甲型肝炎
    • 患者乙型肝炎血清反应呈阳性（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 阳性）。 感染已解决的患者（即乙型肝炎核心抗原抗体 [antiHBc] 和/或乙型肝炎表面抗原 [antiHBs] 抗体呈阳性的患者）必须使用肝炎的实时聚合酶链反应 (PCR) 测量进行筛查B 病毒 (HBV) DNA 水平。 那些 PCR 阳性的人将被排除在外。

    例外：血清学检查结果提示接种 HBV 疫苗（抗 HBs 阳性是唯一的血清学标记）和已知既往 HBV 疫苗接种史的患者，不需要通过 PCR 检测 HBV DNA。

    o 已知丙型肝炎血清反应阳性（持续病毒学反应除外，定义为抗病毒治疗完成后至少 12 周无病毒血症）。

22. 已知为 HIV 阳性的患者；
23. 目前参加另一项临床试验
24. 任何可能妨碍遵守研究方案和后续计划的心理、家庭、社会学和地理条件