Daratumumab kombinert med bortezomib, cyklofosfamid og deksametason for behandling av multippelt myelompasienter med ekstramedullær sykdom (EMN19)

Inklusjonskriterier:

1. Bekreftet diagnose av multippelt myelom (MM) (IMWG konsensus retningslinjer)

2. Nydiagnostiserte eller tilbakefall (pasienter bør ha fått maksimalt én behandlingslinje) pasienter med ekstramedullær sykdom (EMD) i hud, lever, lunger, sentralnervesystem, lymfeknuter eller annet vev, men ikke bare paraskelettplasmacytom ( ekspanderende bløtvevsmasser)* oppdaget ved fysisk undersøkelse og bekreftet (når nødvendig) ved vektbærende CT/MRI/PET-CT og/eller biopsi**. Dokumentasjon av plasmacelleinfiltrasjon anbefales sterkt med mindre det krever invasiv kirurgisk inngrep som intracerebral infiltrasjon av plasmacytomer.

   *Merk: Pasienter med bare paraossøs forlengelse av MM-dannende bløtvevsplasmacytomer er ikke kvalifisert

   **Merk: En ekstra radiologisk vurdering ved screening er ikke nødvendig for å bekrefte EMD. Dokumentasjon i form av leges/patologs rapport og/eller radiologiske vurderinger utført innen 42 dager etter C1D1 vil være tilstrekkelig for kvalifiseringsformål. Alle pasienter vil imidlertid gjennomgå en baseline radiologisk vurdering ved C1D1 for responsformål.

3. Pasienter med én tidligere behandlingslinje må ha:

   • oppnådd en respons (PR eller bedre basert på etterforskerens bestemmelse av respons etter IMWG-kriteriene) på minst ett tidligere regime.
   • dokumentert bevis på PD basert på etterforskerens bestemmelse av respons som definert av IMWG-kriteriene på eller etter siste behandlingslinje.
4. Alder ≥ 18 år
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 2. Merk: for pasienter med sentralnervesystem (CNS) involvering, er en ECOG ytelsesstatus >2 også akseptabelt
6. Hver pasient må signere et informert samtykkeskjema (ICF) som indikerer at han eller hun forstår formålet med og prosedyrene som kreves for studien og er villig til å delta i studien. Pasienter må være villige og i stand til å overholde forbudene og restriksjonene som er spesifisert i denne protokollen, som referert til i ICF.

7. Pasienten må ha målbar sykdom av MM som definert av følgende kriterier:

   • IgG MM: Serum M-proteinnivå ≥1,0 ​​g/dL eller urin M-proteinnivå ≥200 mg/24 timer, eller
   • IgA, IgD, IgE, IgM MM: Serum M-proteinnivå ≥0,5 g/dL eller urin M-proteinnivå ≥200 mg/24 timer; eller
   • Lettkjede MM, for pasienter uten målbar sykdom i serum eller urin: Serumimmunoglobulinfri lettkjede (FLC) ≥10 mg/dL og unormalt serumimmunoglobulin kappa lambda FLC ratio.

8. Reproduktiv status

   • Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest ved screening. Kvinner er ikke i fertil alder hvis de har vært i naturlig overgangsalder i minst 24 måneder på rad, eller har hatt en hysterektomi og/eller bilateral ooforektomi
   • Kvinner må ikke amme
   • WOCBP må godta å følge instruksjoner for pålitelige prevensjonsmetoder. Dette inkluderer én svært effektiv (< 1 % feilrate per år) form for prevensjon (tubal ligering, intrauterin enhet (IUD), kombinert eller kun gestagen hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning [p-piller, injeksjoner, hormonplaster, vaginalringer eller implantater] eller partnerens vasektomi) og en ekstra effektiv prevensjonsmetode (hannlig lateks eller syntetisk kondom, membran eller cervikal hette). Prevensjon må starte 4 uker før behandlingsstart og fortsette så lenge studiebehandlingen varer og i 3 måneder etter seponering av daratumumab eller 12 måneder etter seponering av cyklofosfamid, avhengig av hva som er lengst.
   • Menn som er seksuelt aktive må alltid bruke lateks eller syntetisk kondom under all seksuell kontakt med kvinner med reproduksjonspotensial, selv om de har gjennomgått en vellykket vasektomi. De må også godta å følge instruksjoner for prevensjonsmetoder i 4 uker før studiebehandlingens start, så lenge studiebehandlingen varer, og i 3 måneder etter seponering av daratumumab eller 6 måneder etter seponering av cyklofosfamid, avhengig av hva som er lengst.
   • Kvinnelige pasienter må ikke donere egg i inntil 3 måneder etter seponering av daratumumab eller 12 måneder etter seponering av cyklofosfamid, avhengig av hva som er lengst.
   • Mannlige pasienter må ikke donere sæd i inntil 3 måneder etter seponering av daratumumab eller 6 måneder etter seponering av cyklofosfamid, avhengig av hva som er lengst.
   • Azoospermiske menn og WOCBP som ikke er heteroseksuelt aktive er unntatt fra prevensjonskrav. Imidlertid vil WOCBP fortsatt gjennomgå graviditetstesting som beskrevet ovenfor.

Ekskluderingskriterier:

1. Solitært plasmacytom
2. Paraossøs utvidelse av MM-dannende plasmacytomer i bløtvev kun (uten EMD).
3. Tidligere terapi med et hvilket som helst anti-CD38 eller anti-CS1 monoklonalt antistoff
4. Pasienter som er refraktære overfor bortezomib-baserte regimer (PD på eller innen 60 dager etter fullføring av bortezomib ELLER manglende evne til å oppnå minst en minimal respons [MR]) som tidligere behandlingslinje
5. Pasienter som har Bortezomib eller Daratumumab overfølsomhet
6. Pasienter som har aktive eller kroniske infeksjoner
7. Pasienter som har mottatt antimyelombehandling innen 2 uker eller 5 farmakokinetiske halveringstider av behandlingen, avhengig av hva som er lengst, før syklus 1 dag 1 (C1D1). Eneste unntak er akuttbruk av en kort kur med kortikosteroider (tilsvarende deksametason 40 mg/dag i maksimalt 4 dager) for palliativ behandling før C1D1.
8. Tidligere autolog stamcelletransplantasjon (ASCT) innen 12 uker før C1D1.
9. Tidligere allogen stamcelletransplantasjon (alloSCT) uavhengig av tidspunkt.
10. Pasienten har fått strålebehandling innen 14 dager fra C1D1. MERK: Haster lokalisert strålebehandling for ryggmargskompresjon eller sentralnervesysteminvolvering er tillatt.
11. Pasienten har kjent kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) med forsert ekspirasjonsvolum på 1 sekund (FEV1)
12. Pasienten har kjent moderat eller alvorlig vedvarende astma i løpet av de siste 2 årene (se) eller har for tiden ukontrollert astma av en hvilken som helst klassifisering. Merk: Pasienter som for øyeblikket har kontrollert intermitterende astma eller kontrollert mild vedvarende astma er tillatt i studien).
13. Alvorlig kardiovaskulær sykdom (arytmier [CTCAE grad 3 eller høyere] som krever kronisk behandling, kongestiv hjertesvikt [New York Heart Association (NYHA) klasse III - IV] eller symptomatisk iskemisk hjertesykdom);
14. Alvorlig lungedysfunksjon (CTCAE grad 3-4, se vedlegg D);
15. Alvorlig nevrologisk eller psykiatrisk sykdom;

16. Betydelig leverdysfunksjon (serumbilirubin eller transaminaser ≥ 3 ganger øvre normalgrense (ULN)) med mindre det er relatert til leverinvolvering med MM.

    Merk: Pasienter med Gilbert syndrom er ikke ekskludert forutsatt at direkte bilirubin er ≤2 x ULN.

17. Betydelig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance

18. Signifikant benmargsundertrykkelse som dokumentert av noen av laboratorietester nedenfor under screening:

    • Absolutt nøytrofiltall ≤1,0 × 109/L;
    • Hemoglobinnivå ≤7,5 g/dL (≤4,65 mmol/L); transfusjoner tillates ikke å nå dette nivået
    • Blodplateantall ≤75 × 109/L hos pasienter hos hvem
19. Samtidig alvorlig og/eller ukontrollert medisinsk tilstand (f.eks. ukontrollert diabetes, aktiv systemisk infeksjon, ukontrollert hypertensjon, kreft, etc.) som sannsynligvis vil forstyrre studiens prosedyrer/resultater eller som, etter utforskerens oppfatning, ville utgjøre en fare for å delta i denne studien.
20. Anamnese med aktiv malignitet i løpet av de siste 5 årene med unntak av basal karsinom i huden eller stadium 0 cervical karsinom;

21. Noen av følgende:

    • Kjent aktiv hepatitt A
    • Pasienten er seropositiv for hepatitt B (definert av en positiv test for hepatitt B overflateantigen [HBsAg]). Pasienter med løst infeksjon (dvs. pasienter som er positive for antistoffer mot hepatitt B-kjerneantigen [antiHBc] og/eller antistoffer mot hepatitt B-overflateantigen [antiHBs]) må screenes ved bruk av sanntids polymerasekjedereaksjon (PCR)-måling av hepatitt B-virus (HBV) DNA-nivåer. De som er PCR-positive vil bli ekskludert.

    UNNTAK: Pasienter med serologiske funn som tyder på HBV-vaksinasjon (antiHBs-positivitet som eneste serologiske markør) OG en kjent historie med tidligere HBV-vaksinasjon, trenger ikke testes for HBV-DNA ved PCR.

    o Kjent for å være seropositiv for hepatitt C (bortsett fra ved vedvarende virologisk respons, definert som aviremi minst 12 uker etter fullført antiviral behandling).

22. Pasient kjent for å være HIV-positiv;
23. Nåværende deltakelse i en annen klinisk studie
24. Enhver psykologisk, familiær, sosiologisk og geografisk tilstand som potensielt hindrer overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen