Daratumumab associé au bortézomib, au cyclophosphamide et à la dexaméthasone pour le traitement des patients atteints de myélome multiple présentant une maladie extramédullaire (EMN19)

Critère d'intégration:

1. Diagnostic confirmé de myélome multiple (MM) (directives consensuelles IMWG)

2. Patients nouvellement diagnostiqués ou en rechute (les patients doivent avoir reçu au maximum une ligne de traitement préalable) patients présentant une maladie extramédullaire (EMD) de la peau, du foie, des poumons, du système nerveux central, des ganglions lymphatiques ou d'autres tissus, mais pas uniquement un plasmocytome parasquelettique ( masses de tissus mous en expansion)* détectées par un examen physique et confirmées (si nécessaire) par CT/IRM/PET-CT en charge et/ou biopsie**. La documentation de l'infiltration des plasmocytes est fortement recommandée à moins qu'elle ne nécessite une intervention chirurgicale invasive telle qu'une infiltration intracérébrale de plasmocytomes.

   *Remarque : les patients présentant uniquement une extension paraosseuse de MM formant des plasmocytomes des tissus mous ne sont pas éligibles

   **Remarque : Une évaluation radiologique supplémentaire lors du dépistage n'est pas nécessaire pour confirmer l'EMD. La documentation en termes de rapport du médecin/pathologiste et/ou d'évaluations radiologiques effectuées dans les 42 jours suivant C1D1 suffira aux fins d'admissibilité. Tous les patients subiront cependant une évaluation radiologique de base au C1D1 à des fins de réponse.

3. Les patients avec une ligne de traitement antérieure doivent avoir :

   • obtenu une réponse (RP ou mieux selon la détermination de la réponse par l'investigateur selon les critères de l'IMWG) à au moins un traitement antérieur.
   • preuve documentée de PD basée sur la détermination de la réponse par l'investigateur telle que définie par les critères IMWG sur ou après la dernière ligne de traitement.
4. Âge ≥ 18 ans
5. Indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2. Remarque : pour les patients présentant une atteinte du système nerveux central (SNC), un indice de performance ECOG > 2 est également acceptable
6. Chaque patient doit signer un formulaire de consentement éclairé (ICF) indiquant qu'il comprend le but et les procédures requises pour l'étude et qu'il est disposé à participer à l'étude. Les patients doivent être disposés et capables de respecter les interdictions et les restrictions spécifiées dans ce protocole, telles que référencées dans la CIF.

7. Le patient doit avoir une maladie mesurable de MM telle que définie par les critères ci-dessous :

   • IgG MM : taux de protéine M sérique ≥ 1,0 g/dL ou taux de protéine M urinaire ≥ 200 mg/24 heures, ou
   • IgA, IgD, IgE, IgM MM : taux de protéine M sérique ≥ 0,5 g/dL ou taux de protéine M urinaire ≥ 200 mg/24 heures ; ou alors
   • MM à chaîne légère, pour les patients sans maladie mesurable dans le sérum ou l'urine : chaîne légère libre (FLC) d'immunoglobuline sérique ≥ 10 mg/dL et rapport FLC d'immunoglobuline kappa lambda anormal.

8. Statut reproductif

   • Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif lors du dépistage. Les femmes ne sont pas en âge de procréer si elles sont en ménopause naturelle depuis au moins 24 mois consécutifs ou ont subi une hystérectomie et/ou une ovariectomie bilatérale
   • Les femmes ne doivent pas allaiter
   • WOCBP doit accepter de suivre les instructions pour des méthodes fiables de contrôle des naissances. Cela comprend une forme de contraception très efficace (< 1 % de taux d'échec par an) (ligature des trompes, dispositif intra-utérin (DIU), contraception hormonale combinée ou progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation [pilules contraceptives, injections, patchs hormonaux, anneaux vaginaux ou implants] ou vasectomie du partenaire) et une autre méthode contraceptive efficace (préservatif masculin en latex ou synthétique, diaphragme ou cape cervicale). La contraception doit commencer 4 semaines avant le début du traitement et se poursuivre pendant toute la durée du traitement à l'étude et pendant 3 mois après l'arrêt du daratumumab ou 12 mois après l'arrêt du cyclophosphamide, selon la période la plus longue.
   • Les hommes sexuellement actifs doivent toujours utiliser un préservatif en latex ou synthétique lors de tout contact sexuel avec des femmes en âge de procréer, même si elles ont subi une vasectomie réussie. Ils doivent également accepter de suivre les instructions relatives aux méthodes de contraception pendant 4 semaines avant le début du traitement à l'étude, pendant toute la durée du traitement à l'étude et pendant 3 mois après l'arrêt du daratumumab ou 6 mois après l'arrêt du cyclophosphamide, selon la période la plus longue.
   • Les patientes ne doivent pas donner d'ovules jusqu'à 3 mois après l'arrêt du daratumumab ou 12 mois après l'arrêt du cyclophosphamide, selon la période la plus longue.
   • Les patients de sexe masculin ne doivent pas donner de sperme jusqu'à 3 mois après l'arrêt du daratumumab ou 6 mois après l'arrêt du cyclophosphamide, selon la période la plus longue.
   • Les hommes azoospermiques et les WOCBP qui ne sont pas hétérosexuellement actifs sont exemptés des exigences en matière de contraception. Cependant, WOCBP subira toujours des tests de grossesse comme décrit ci-dessus.

Critère d'exclusion:

1. Plasmocytome solitaire
2. Extension paraosseuse du MM formant des plasmocytomes des tissus mous uniquement (sans EMD).
3. Traitement antérieur avec tout anticorps monoclonal anti-CD38 ou anti-CS1
4. Patients réfractaires aux schémas thérapeutiques à base de bortézomib (PD à ou dans les 60 jours suivant la fin du bortézomib OU échec à obtenir au moins une réponse minimale [RM]) comme ligne de traitement précédente
5. Patients présentant une hypersensibilité au bortézomib ou au daratumumab
6. Les patients qui ont des infections actives ou chroniques
7. Patients ayant reçu un traitement anti-myélome dans les 2 semaines ou 5 demi-vies pharmacocinétiques du traitement, selon la plus longue, avant le cycle 1 jour 1 (C1D1). La seule exception est l'utilisation en urgence d'une corticothérapie courte (équivalent de dexaméthasone 40 mg/j pendant 4 jours maximum) en traitement palliatif avant C1D1.
8. Transplantation antérieure de cellules souches autologues (ASCT) dans les 12 semaines précédant C1D1.
9. Antécédents de greffe allogénique de cellules souches (alloSCT) quel que soit le moment.
10. Le patient a reçu une radiothérapie dans les 14 jours suivant C1D1. REMARQUE : La radiothérapie localisée urgente pour la compression de la moelle épinière ou l'implication du système nerveux central est autorisée.
11. Le patient a une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) connue avec un volume expiratoire maximal en 1 seconde (FEV1)
12. Le patient a connu un asthme persistant modéré ou sévère au cours des 2 dernières années (voir) ou a actuellement un asthme non contrôlé de toute classification. Remarque : les patients qui souffrent actuellement d'asthme intermittent contrôlé ou d'asthme persistant léger contrôlé sont autorisés à participer à l'étude).
13. Maladie cardiovasculaire sévère (arythmies [CTCAE Grade 3 ou supérieur] nécessitant un traitement chronique, insuffisance cardiaque congestive [New York Heart Association (NYHA) Classe III - IV] ou cardiopathie ischémique symptomatique) ;
14. Dysfonctionnement pulmonaire sévère (grade CTCAE 3-4, voir annexe D) ;
15. Maladie neurologique ou psychiatrique grave ;

16. Dysfonctionnement hépatique significatif (bilirubine sérique ou transaminases ≥ 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN)) sauf si lié à une atteinte hépatique avec MM.

    Remarque : Les patients atteints du syndrome de Gilbert ne sont pas exclus à condition que la bilirubine directe soit ≤ 2 x LSN.

17. Dysfonctionnement rénal important (clairance de la créatinine

18. Suppression significative de la moelle osseuse, comme en témoigne l'un des tests de laboratoire ci-dessous lors du dépistage :

    • Nombre absolu de neutrophiles ≤1,0 × 109/L ;
    • Taux d'hémoglobine ≤7,5 g/dL (≤4,65 mmol/L); les transfusions ne sont pas autorisées à atteindre ce niveau
    • Numération plaquettaire ≤75 × 109/L chez les patients chez qui
19. Affection médicale concomitante grave et/ou incontrôlée (par ex. diabète non contrôlé, infection systémique active, hypertension non contrôlée, cancer, etc.) susceptible d'interférer avec les procédures/résultats de l'étude ou qui, de l'avis de l'investigateur, constituerait un danger pour la participation à cette étude.
20. Antécédents de malignité active au cours des 5 dernières années à l'exception d'un carcinome basal de la peau ou d'un carcinome cervical de stade 0 ;

21. L'un des éléments suivants :

    • Hépatite A active connue
    • Le patient est séropositif pour l'hépatite B (définie par un test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg]). Les patients dont l'infection est résolue (c'est-à-dire les patients positifs pour les anticorps contre l'antigène central de l'hépatite B [antiHBc] et/ou les anticorps contre l'antigène de surface de l'hépatite B [antiHBs]) doivent être dépistés à l'aide de la mesure de l'hépatite par réaction en chaîne par polymérase (PCR) en temps réel Niveaux d'ADN du virus B (VHB). Ceux qui sont PCR positifs seront exclus.

    EXCEPTION : Les patients présentant des résultats sérologiques suggérant une vaccination contre le VHB (positivité antiHBs comme seul marqueur sérologique) ET des antécédents connus de vaccination antérieure contre le VHB, n'ont pas besoin d'être testés pour l'ADN du VHB par PCR.

    o Connu pour être séropositif pour l'hépatite C (sauf dans le cadre d'une réponse virologique soutenue, définie comme une avirémie au moins 12 semaines après la fin du traitement antiviral).

22. Patient connu pour être séropositif ;
23. Participation actuelle à un autre essai clinique
24. Toute condition psychologique, familiale, sociologique et géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi