Daratumumab w skojarzeniu z bortezomibem, cyklofosfamidem i deksametazonem w leczeniu pacjentów ze szpiczakiem mnogim z chorobą pozaszpikową (EMN19)

Kryteria przyjęcia:

1. Potwierdzona diagnoza szpiczaka mnogiego (MM) (konsensusowe wytyczne IMWG)

2. Nowo zdiagnozowani lub z nawrotem choroby (pacjenci powinni otrzymać wcześniej maksymalnie jedną linię leczenia) z pozaszpikową chorobą (EMD) skóry, wątroby, płuc, ośrodkowego układu nerwowego, węzłów chłonnych lub innych tkanek, ale nie tylko z plazmocytomą okołoszkieletową ( powiększające się masy tkanek miękkich)* wykryte w badaniu fizykalnym i potwierdzone (w razie potrzeby) przez CT/MRI/PET-CT z obciążeniem i/lub biopsję**. Udokumentowanie nacieku komórek plazmatycznych jest wysoce zalecane, chyba że wymaga to inwazyjnej interwencji chirurgicznej, takiej jak śródmózgowy naciek plazmocytomy.

   *Uwaga: pacjenci z jedynie okołokostnym rozszerzeniem szpiczaka mnogiego tworzącego plazmacytomę tkanek miękkich nie kwalifikują się

   **Uwaga: Dodatkowa ocena radiologiczna podczas badania przesiewowego nie jest wymagana w celu potwierdzenia EMD. Dokumentacja w postaci raportu lekarza/patologa i/lub ocen radiologicznych wykonanych w ciągu 42 dni od C1D1 będzie wystarczająca do celów kwalifikowalności. Jednak wszyscy pacjenci zostaną poddani podstawowej ocenie radiologicznej w C1D1 w celu uzyskania odpowiedzi.

3. Pacjenci z jedną wcześniejszą linią leczenia muszą mieć:

   • uzyskali odpowiedź (PR lub lepszą na podstawie określenia odpowiedzi przez badacza na podstawie kryteriów IMWG) na co najmniej jeden wcześniejszy schemat leczenia.
   • udokumentowane dowody PD na podstawie określenia przez badacza odpowiedzi zgodnie z kryteriami IMWG w trakcie lub po ostatniej linii leczenia.
4. Wiek ≥ 18 lat
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2. Uwaga: w przypadku pacjentów z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) stan sprawności ECOG >2 jest również akceptowalny
6. Każdy pacjent musi podpisać formularz świadomej zgody (ICF), wskazujący, że rozumie cel i procedury wymagane do badania oraz wyraża chęć udziału w badaniu. Pacjenci muszą być chętni i zdolni do przestrzegania zakazów i ograniczeń określonych w tym protokole, jak określono w ICF.

7. Pacjent musi mieć mierzalną chorobę szpiczaka mnogiego zgodnie z poniższymi kryteriami:

   • IgG MM: poziom białka M w surowicy ≥1,0 ​​g/dl lub poziom białka M w moczu ≥200 mg/24 godziny lub
   • IgA, IgD, IgE, IgM MM: poziom białka M w surowicy ≥0,5 g/dl lub poziom białka M w moczu ≥200 mg/24 godziny; lub
   • Łańcuch lekki MM, dla pacjentów bez mierzalnej choroby w surowicy lub moczu: Wolny łańcuch lekki immunoglobuliny (FLC) w surowicy ≥10 mg/dl i nieprawidłowy współczynnik FLC immunoglobuliny kappa lambda w surowicy.

8. Status reprodukcyjny

   • Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu podczas badania przesiewowego. Kobiety nie mogą zajść w ciążę, jeśli były w naturalnej menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące lub przeszły histerektomię i/lub obustronne wycięcie jajników
   • Kobiety nie mogą karmić piersią
   • WOCBP musi wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących niezawodnych metod kontroli urodzeń. Obejmuje to jedną wysoce skuteczną (< 1% wskaźnik niepowodzeń rocznie) formę antykoncepcji (podwiązanie jajowodów, wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), złożoną lub zawierającą wyłącznie progestagen antykoncepcję hormonalną związaną z hamowaniem owulacji [tabletki antykoncepcyjne, zastrzyki, plastry hormonalne, krążki dopochwowe lub implanty] lub wazektomia partnera) oraz jedną dodatkową skuteczną metodę antykoncepcji (prezerwatywa lateksowa lub syntetyczna, diafragma lub kapturek naszyjkowy). Antykoncepcję należy rozpocząć 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia i kontynuować przez cały okres leczenia badanym lekiem oraz przez 3 miesiące po odstawieniu daratumumabu lub 12 miesięcy po odstawieniu cyklofosfamidu, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.
   • Aktywni seksualnie mężczyźni muszą zawsze używać lateksowych lub syntetycznych prezerwatyw podczas wszelkich kontaktów seksualnych z kobietami zdolnymi do reprodukcji, nawet jeśli przeszły udaną wazektomię. Muszą również wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanego leku, przez cały czas jego trwania oraz przez 3 miesiące po odstawieniu daratumumabu lub 6 miesięcy po odstawieniu cyklofosfamidu, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.
   • Pacjentkom nie wolno oddawać komórek jajowych przez okres do 3 miesięcy po odstawieniu daratumumabu lub 12 miesięcy po odstawieniu cyklofosfamidu, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.
   • Mężczyźni nie mogą być dawcami nasienia przez okres do 3 miesięcy po odstawieniu daratumumabu lub 6 miesięcy po odstawieniu cyklofosfamidu, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.
   • Mężczyźni z azoospermią i WOCBP, którzy nie są aktywni heteroseksualnie, są zwolnieni z obowiązku stosowania antykoncepcji. Jednak WOCBP nadal będzie przechodzić testy ciążowe, jak opisano powyżej.

Kryteria wyłączenia:

1. Pojedynczy plazmacytoma
2. Okołokostne rozszerzenie szpiczaka mnogiego tworzące wyłącznie plazmocytomy tkanek miękkich (bez EMD).
3. Wcześniejsza terapia dowolnym przeciwciałem monoklonalnym anty-CD38 lub anty-CS1
4. Pacjenci oporni na schematy oparte na bortezomibie (PD w dniu lub w ciągu 60 dni od zakończenia leczenia bortezomibem LUB nieosiągnięcie co najmniej minimalnej odpowiedzi [MR]) jako wcześniejszej linii leczenia
5. Pacjenci z nadwrażliwością na bortezomib lub daratumumab
6. Pacjenci z aktywnymi lub przewlekłymi zakażeniami
7. Pacjenci, którzy otrzymali leczenie przeciw szpiczakowi w ciągu 2 tygodni lub 5 farmakokinetycznych okresów półtrwania leczenia, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed 1. dniem cyklu 1 (C1D1). Jedynym wyjątkiem jest doraźne zastosowanie krótkiego kursu kortykosteroidów (odpowiednik deksametazonu w dawce 40 mg/dobę przez maksymalnie 4 dni) w leczeniu paliatywnym przed C1D1.
8. Poprzedni autologiczny przeszczep komórek macierzystych (ASCT) w ciągu 12 tygodni przed C1D1.
9. Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych (alloSCT) niezależnie od czasu.
10. Pacjent otrzymał radioterapię w ciągu 14 dni od C1D1. UWAGA: Dozwolona jest pilna radioterapia miejscowa w przypadku ucisku rdzenia kręgowego lub zajęcia ośrodkowego układu nerwowego.
11. U pacjenta rozpoznano przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (POChP) z natężoną objętością wydechową w ciągu 1 sekundy (FEV1)
12. U pacjenta rozpoznano umiarkowaną lub ciężką astmę przewlekłą w ciągu ostatnich 2 lat (patrz) lub obecnie ma niekontrolowaną astmę dowolnej klasyfikacji. Uwaga: Do badania dopuszczeni są pacjenci z kontrolowaną astmą przerywaną lub kontrolowaną astmą przewlekłą łagodną).
13. Ciężka choroba sercowo-naczyniowa (arytmie [stopień 3. lub wyższy wg CTCAE] wymagające przewlekłego leczenia, zastoinowa niewydolność serca [klasa III-IV wg NYHA] lub objawowa choroba niedokrwienna serca);
14. Ciężka dysfunkcja płuc (stopień 3-4 według CTCAE, patrz załącznik D);
15. Ciężka choroba neurologiczna lub psychiatryczna;

16. Znaczące zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy lub aminotransferaz ≥ 3-krotność górnej granicy normy (GGN)), o ile nie są związane z zajęciem wątroby przez szpiczaka mnogiego.

    Uwaga: Pacjenci z zespołem Gilberta nie są wykluczeni, jeśli stężenie bilirubiny bezpośredniej wynosi ≤2 x GGN.

17. Znaczna dysfunkcja nerek (klirens kreatyniny

18. Znacząca supresja szpiku kostnego, o czym świadczy którykolwiek z poniższych testów laboratoryjnych podczas badania przesiewowego:

    • Bezwzględna liczba neutrofili ≤1,0 × 109/l;
    • poziom hemoglobiny ≤7,5 g/dl (≤4,65 mmol/l); transfuzje nie mogą osiągnąć tego poziomu
    • Liczba płytek krwi ≤75 × 109/l u pacjentów, u których
19. Współistniejący ciężki i/lub niekontrolowany stan medyczny (np. niekontrolowana cukrzyca, czynna infekcja ogólnoustrojowa, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, rak itp.), które mogą zakłócić procedury/wyniki badania lub, w opinii badacza, stanowić zagrożenie dla udziału w tym badaniu.
20. Historia aktywnego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem raka podstawnego skóry lub raka szyjki macicy w stadium 0;

21. Którekolwiek z poniższych:

    • Znane aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu A
    • Pacjent jest seropozytywny w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (zdefiniowany jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]). Pacjenci, u których zakażenie ustąpiło (tj. pacjenci, u których wykryto przeciwciała przeciwko rdzeniowemu antygenowi wirusa zapalenia wątroby typu B [antyHBc] i/lub przeciwciała przeciwko antygenowi powierzchniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B [antiHBs]) muszą zostać poddani badaniu przesiewowemu za pomocą pomiaru reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) w czasie rzeczywistym w kierunku zapalenia wątroby Poziomy DNA wirusa B (HBV). Ci, którzy uzyskają pozytywny wynik testu PCR, zostaną wykluczeni.

    WYJĄTEK: Pacjenci z wynikami badań serologicznych sugerującymi szczepienie HBV (dodatni wynik antyHBs jako jedyny marker serologiczny) ORAZ znana historia wcześniejszego szczepienia HBV nie muszą być badani na obecność DNA HBV metodą PCR.

    o Wiadomo, że są seropozytywni w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu C (z wyjątkiem przypadku utrzymującej się odpowiedzi wirusologicznej, definiowanej jako brak wiremii po co najmniej 12 tygodniach od zakończenia leczenia przeciwwirusowego).

22. Pacjent, o którym wiadomo, że jest nosicielem wirusa HIV;
23. Aktualny udział w innym badaniu klinicznym
24. Wszelkie uwarunkowania psychologiczne, rodzinne, socjologiczne i geograficzne, które potencjalnie utrudniają przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji