Daratumumab bortezomibbal, ciklofoszfamiddal és dexametazonnal kombinálva extramedulláris betegségben szenvedő myeloma multiplexes betegek kezelésére (EMN19)

Bevételi kritériumok:

1. A myeloma multiplex (MM) megerősített diagnózisa (IMWG konszenzus irányelvei)

2. Újonnan diagnosztizált vagy relapszusban szenvedő betegek (a betegek legfeljebb egy sor korábbi terápiát kaphattak) olyan betegek, akiknél a bőr, a máj, a tüdő, a központi idegrendszer, a nyirokcsomók vagy más szövetek extramedulláris betegsége (EMD) jelentkezik, de nem kizárólag paraskeletális plazmacitómában. táguló lágyszövettömeg)* fizikális vizsgálattal kimutatható, és (ha szükséges) Súlyviselő CT/MRI/PET-CT és/vagy biopszia igazolja**. A plazmasejtes infiltráció dokumentálása erősen ajánlott, kivéve, ha invazív sebészeti beavatkozást igényel, például plazmacitómák intracerebrális infiltrációját.

   *Megjegyzés: a lágyszöveti plazmacitómákat csak paraosszus kiterjedésű MM-ben szenvedő betegek nem alkalmasak

   **Megjegyzés: A szűrés során további radiológiai értékelés nem szükséges az EMD megerősítéséhez. A jogosultság megállapításához elegendő az orvosi/patológusi jelentés és/vagy a C1D1 után 42 napon belül elvégzett radiológiai értékelés dokumentációja. Mindazonáltal minden betegnél a C1D1 kiindulási radiológiai vizsgálaton kell átesni a válasz céljából.

3. Azoknak a betegeknek, akik egy korábbi terápiás vonalat kaptak, rendelkezniük kell:

   • választ (PR vagy jobb, ha a vizsgáló az IMWG-kritériumok alapján határozta meg a választ) legalább egy korábbi kezelési rendre.
   • a PD dokumentált bizonyítéka a vizsgáló által az IMWG kritériumai szerint meghatározott válasz alapján az utolsó kezelési vonalon vagy azt követően.
4. Életkor ≥ 18 év
5. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítőképességi státusza ≤ 2. Megjegyzés: a központi idegrendszeri (CNS) érintett betegeknél a 2-esnél nagyobb ECOG teljesítmény státusz is elfogadható
6. Minden betegnek alá kell írnia egy informált beleegyezési űrlapot (ICF), amely jelzi, hogy megérti a vizsgálat célját és a szükséges eljárásokat, és hajlandó részt venni a vizsgálatban. A betegeknek hajlandónak és képesnek kell lenniük betartani a jelen protokollban meghatározott, az ICF-ben hivatkozott tilalmakat és korlátozásokat.

7. A páciensnek mérhető MM-betegséggel kell rendelkeznie az alábbi kritériumok szerint:

   • IgG MM: szérum M fehérje szint ≥1,0 ​​g/dl vagy vizelet M fehérje szint ≥200 mg/24 óra, vagy
   • IgA, IgD, IgE, IgM MM: szérum M-protein szint ≥0,5 g/dl vagy vizelet M-protein szintje ≥200 mg/24 óra; vagy
   • Könnyű láncú MM, a szérumban vagy a vizeletben mérhető betegség nélküli betegek számára: szérum immunglobulinmentes könnyű lánc (FLC) ≥10 mg/dl és abnormális szérum immunglobulin kappa lambda FLC arány.

8. Reproduktív állapot

   • A fogamzóképes nőknél (WOCBP) negatív szérum vagy vizelet terhességi tesztet kell végezni a szűréskor. A nők nem fogamzóképesek, ha legalább 24 egymást követő hónapig természetes menopauzában vannak, vagy méheltávolításon és/vagy kétoldali petefészek-eltávolításon estek át
   • A nők nem szoptathatnak
   • A WOCBP-nek el kell fogadnia a megbízható születésszabályozási módszerekre vonatkozó utasítások követését. Ez magában foglal egy rendkívül hatékony (évi 1% alatti sikertelenségi ráta) fogamzásgátlási formát (petevezeték lekötés, méhen belüli eszköz (IUD), kombinált vagy csak progesztogén hormonális fogamzásgátlás, amely az ovuláció gátlásához kapcsolódik [fogamzásgátló tabletták, injekciók, hormontapaszok, hüvelygyűrűk vagy implantátumok] vagy partner vazektómiája) és egy további hatékony fogamzásgátló módszer (férfi latex vagy szintetikus óvszer, rekeszizom vagy nyaki sapka). A fogamzásgátlást a kezelés megkezdése előtt 4 héttel el kell kezdeni, és a vizsgálati kezelés időtartama alatt, valamint a daratumumab abbahagyása után 3 hónapig vagy a ciklofoszfamid abbahagyása után 12 hónapig folytatni kell, attól függően, hogy melyik a hosszabb.
   • A szexuálisan aktív hímeknek mindig latex vagy szintetikus óvszert kell használniuk a szaporodási képességű nőstényekkel való szexuális érintkezés során, még akkor is, ha sikeres vazektómián estek át. El kell fogadniuk továbbá, hogy a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 hétig, a vizsgálati kezelés időtartama alatt és a daratumumab abbahagyása után 3 hónapig vagy a ciklofoszfamid abbahagyása után 6 hónapig követik a fogamzásgátlási módszerekre vonatkozó utasításokat, attól függően, hogy melyik a hosszabb.
   • A női betegek nem adományozhatnak petesejtet a daratumumab abbahagyását követő 3 hónapig, illetve a ciklofoszfamid abbahagyása után 12 hónapig, attól függően, hogy melyik a hosszabb.
   • Férfi betegek nem adhatnak spermát a daratumumab abbahagyását követő 3 hónapig, illetve a ciklofoszfamid abbahagyása után 6 hónapig, attól függően, hogy melyik a hosszabb.
   • Azoospermikus hímek és WOCBP, akik nem heteroszexuálisan aktívak, mentesülnek a fogamzásgátlási követelmények alól. A WOCBP-n azonban továbbra is terhességi tesztet végeznek a fent leírtak szerint.

Kizárási kritériumok:

1. Magányos plazmacitóma
2. Csak lágyszöveti plazmacitómákat képező MM paraosszus kiterjedése (EMD nélkül).
3. Korábbi kezelés bármely anti-CD38 vagy anti-CS1 monoklonális antitesttel
4. Bortezomib-alapú kezelésre refrakter (PD a bortezomib-kezelés befejezése után vagy 60 napon belül VAGY nem értek el legalább minimális választ [MR]), mint korábbi terápiás vonalat
5. Bortezomib vagy Daratumumab túlérzékenységben szenvedő betegek
6. Aktív vagy krónikus fertőzésben szenvedő betegek
7. Azok a betegek, akik myeloma elleni kezelésben részesültek 2 héten belül vagy a kezelés 5 farmakokinetikai felezési idejében, attól függően, hogy melyik a hosszabb, az 1. ciklus 1. napja előtt (C1D1). Az egyetlen kivétel a kortikoszteroidok rövid (40 mg/nap dexametazonnak megfelelő, maximum 4 napig) sürgősségi alkalmazása a C1D1 előtti palliatív kezelésre.
8. Korábbi autológ őssejt-transzplantáció (ASCT) a C1D1 előtt 12 héten belül.
9. Korábbi allogén őssejt-transzplantáció (alloSCT) az időzítéstől függetlenül.
10. A beteg sugárkezelésben részesült a C1D1-től számított 14 napon belül. MEGJEGYZÉS: A gerincvelő kompressziója vagy a központi idegrendszer érintettsége esetén sürgős helyi sugárterápia megengedett.
11. A páciens krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenved, amelynek 1 másodpercen belüli kényszerkilégzési térfogata (FEV1) van.
12. A beteg mérsékelt vagy súlyos perzisztáló asztmája volt az elmúlt 2 évben (lásd), vagy jelenleg bármilyen besorolású, kontrollálatlan asztmája van. Megjegyzés: A jelenleg kontrollált intermittáló asztmában vagy kontrollált enyhe tartósan fennálló asztmában szenvedő betegek részt vehetnek a vizsgálatban.
13. Súlyos szív- és érrendszeri betegség (krónikus kezelést igénylő aritmiák [CTCAE 3. fokozatú vagy magasabb], pangásos szívelégtelenség [New York Heart Association (NYHA) III-IV. osztálya] vagy tünetekkel járó ischaemiás szívbetegség);
14. Súlyos tüdőműködési zavar (CTCAE 3-4. fokozat, lásd a D mellékletet);
15. Súlyos neurológiai vagy pszichiátriai betegség;

16. Jelentős májműködési zavar (szérum bilirubin vagy transzaminázok a normálérték felső határának (ULN) ≥ 3-szorosa), kivéve, ha az MM-ben szenvedő máj érintett.

    Megjegyzés: A Gilbert-szindrómás betegek nem zárhatók ki, feltéve, hogy a direkt bilirubin ≤ 2 x ULN.

17. Jelentős veseműködési zavar (kreatinin-clearance

18. Jelentős csontvelő-szuppresszió, amelyet az alábbi laboratóriumi vizsgálatok bármelyike ​​igazol a szűrés során:

    • Abszolút neutrofilszám ≤1,0 × 109/L;
    • Hemoglobinszint ≤7,5 g/dl (≤4,65 mmol/l); transzfúziók nem érhetik el ezt a szintet
    • Thrombocytaszám ≤75 × 109/l olyan betegeknél, akiknél
19. Egyidejű súlyos és/vagy kontrollálatlan egészségügyi állapot (pl. kontrollálatlan cukorbetegség, aktív szisztémás fertőzés, kontrollálatlan magas vérnyomás, rák stb.), amelyek valószínűleg befolyásolják a vizsgálati eljárásokat/eredményeket, vagy amelyek a vizsgáló véleménye szerint veszélyt jelentenek a vizsgálatban való részvételre.
20. Aktív rosszindulatú daganat a kórelőzményében az elmúlt 5 évben, kivéve a bazális bőrkarcinómát vagy a 0. stádiumú méhnyakrákot;

21. Az alábbiak bármelyike:

    • Ismert aktív hepatitis A
    • A beteg hepatitis B-re szeropozitív (a hepatitis B felületi antigén [HBsAg] pozitív tesztje határozza meg). A megoldódott fertőzésben szenvedő betegeket (azaz olyan betegeket, akik pozitívak a hepatitis B magantigén elleni antitestekre [antiHBc] és/vagy a hepatitis B felületi antigénekre [antiHBs] képződő antitestekre) a hepatitis valós idejű polimeráz láncreakciós (PCR) mérésével kell szűrni. B vírus (HBV) DNS szintje. A PCR pozitívak kizárásra kerülnek.

    KIVÉTEL: Azoknál a betegeknél, akiknél a HBV-oltásra utaló szerológiai lelet (az egyetlen szerológiai marker az anti-HBs-pozitivitás) és a HBV-oltás ismert anamnézisében, nem szükséges a HBV DNS-t PCR-rel tesztelni.

    o Köztudottan szeropozitív hepatitis C-re (kivéve tartós virológiai válasz esetén, amelyet avirémiaként határoznak meg legalább 12 héttel az antivirális terápia befejezése után).

22. ismerten HIV-pozitív beteg;
23. Jelenlegi részvétel egy másik klinikai vizsgálatban
24. Bármilyen pszichológiai, családi, szociológiai és földrajzi állapot, amely akadályozhatja a vizsgálati protokollnak és a nyomon követési ütemtervnek való megfelelést