Daratumumabe combinado com bortezomibe, ciclofosfamida e dexametasona para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo apresentando doença extramedular (EMN19)

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico confirmado de Mieloma Múltiplo (MM) (diretrizes de consenso do IMWG)

2. Recém-diagnosticados ou com recaída (os pacientes devem ter recebido no máximo uma linha de terapia anterior) pacientes apresentando doença extramedular (EMD) da pele, fígado, pulmões, sistema nervoso central, gânglios linfáticos ou outros tecidos, mas não apenas plasmocitoma paraesquelético ( massas em expansão de tecidos moles)* detectadas por exame físico e confirmadas (quando necessário) por TC/MRI/PET-CT com carga de peso e/ou biópsia**. A documentação da infiltração de células plasmáticas é altamente recomendada, a menos que exija intervenção cirúrgica invasiva, como infiltração intracerebral de plasmocitomas.

   *Observação: pacientes com apenas extensão paraóssea de MM formando plasmocitomas de tecidos moles não são elegíveis

   **Observação: Uma avaliação radiológica adicional na triagem não é necessária para confirmar o EMD. A documentação em termos de relatório do médico/patologista e/ou avaliações radiológicas realizadas dentro de 42 dias de C1D1 serão suficientes para fins de elegibilidade. Todos os pacientes, no entanto, passarão por uma avaliação radiológica inicial em C1D1 para fins de resposta.

3. Os pacientes com uma linha anterior de terapia devem ter:

   • alcançou uma resposta (PR ou melhor com base na determinação da resposta do investigador pelos critérios do IMWG) a pelo menos um regime anterior.
   • evidência documentada de DP com base na determinação da resposta do investigador conforme definido pelos critérios do IMWG na última linha de tratamento ou após ela.
4. Idade ≥ 18 anos
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2. Observação: para pacientes com envolvimento do sistema nervoso central (SNC), um status de desempenho do ECOG >2 também é aceitável
6. Cada paciente deve assinar um formulário de consentimento informado (TCLE) indicando que ele ou ela entende o propósito e os procedimentos necessários para o estudo e está disposto a participar do estudo. Os pacientes devem estar dispostos e aptos a aderir às proibições e restrições especificadas neste protocolo, conforme referenciado na CIF.

7. O paciente deve ter doença mensurável de MM, conforme definido pelos critérios abaixo:

   • IgG MM: nível de proteína M sérica ≥1,0 ​​g/dL ou nível de proteína M na urina ≥200 mg/24 horas, ou
   • IgA, IgD, IgE, IgM MM: nível de proteína M sérica ≥0,5 g/dL ou nível de proteína M na urina ≥200 mg/24 horas; ou
   • MM de cadeia leve, para pacientes sem doença mensurável no soro ou na urina: Cadeia leve livre (FLC) de imunoglobulina sérica ≥10 mg/dL e razão de CLF kappa lambda de imunoglobulina sérica anormal.

8. Estado reprodutivo

   • As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo na triagem. As mulheres não têm potencial para engravidar se estiverem na menopausa natural por pelo menos 24 meses consecutivos ou se tiverem feito histerectomia e/ou ooforectomia bilateral
   • As mulheres não devem estar amamentando
   • WOCBP deve concordar em seguir as instruções para métodos confiáveis ​​de controle de natalidade. Isso inclui uma forma de contracepção altamente eficaz (< 1% de taxa de falha por ano) (ligadura de trompas, dispositivo intra-uterino (DIU), contracepção hormonal combinada ou apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação [pílulas anticoncepcionais, injeções, adesivos hormonais, anéis vaginais ou implantes] ou vasectomia do parceiro) e um método contraceptivo eficaz adicional (látex masculino ou preservativo sintético, diafragma ou capuz cervical). A contracepção deve começar 4 semanas antes do início do tratamento e continuar durante o tratamento do estudo e por 3 meses após a interrupção de daratumumabe ou 12 meses após a interrupção da ciclofosfamida, o que for mais longo.
   • Homens sexualmente ativos devem sempre usar preservativos de látex ou sintéticos durante qualquer contato sexual com mulheres com potencial reprodutivo, mesmo que tenham se submetido a uma vasectomia bem-sucedida. Eles também devem concordar em seguir as instruções para métodos de contracepção por 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, pela duração do tratamento do estudo e por 3 meses após a interrupção do daratumumabe ou 6 meses após a interrupção da ciclofosfamida, o que for mais longo.
   • Pacientes do sexo feminino não devem doar óvulos por até 3 meses após a interrupção de daratumumabe ou 12 meses após a interrupção da ciclofosfamida, o que for mais longo.
   • Pacientes do sexo masculino não devem doar esperma por até 3 meses após a interrupção de daratumumabe ou 6 meses após a interrupção da ciclofosfamida, o que for mais longo.
   • Homens azoospérmicos e WOCBP que não são heterossexualmente ativos estão isentos de requisitos contraceptivos. No entanto, WOCBP ainda passará por testes de gravidez conforme descrito acima.

Critério de exclusão:

1. Plasmocitoma solitário
2. Extensão paraóssea de MM formando apenas plasmocitomas de tecidos moles (sem EMD).
3. Terapia anterior com qualquer anticorpo monoclonal anti-CD38 ou anti-CS1
4. Pacientes refratários a regimes baseados em bortezomibe (DP em ou dentro de 60 dias após a conclusão do bortezomibe OU falha em atingir pelo menos uma resposta mínima [MR]) como a linha de terapia anterior
5. Pacientes com hipersensibilidade a Bortezomibe ou Daratumumabe
6. Pacientes com infecções ativas ou crônicas
7. Pacientes que receberam tratamento antimieloma dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas farmacocinéticas do tratamento, o que for mais longo, antes do Ciclo 1 Dia 1 (C1D1). A única exceção é o uso emergencial de um curso curto de corticosteroides (equivalente a dexametasona 40 mg/dia por no máximo 4 dias) para tratamento paliativo antes de C1D1.
8. Transplante autólogo de células-tronco (ASCT) anterior dentro de 12 semanas antes de C1D1.
9. Transplante alogênico de células-tronco anterior (alloSCT), independentemente do momento.
10. O paciente recebeu radioterapia dentro de 14 dias a partir de C1D1. NOTA: Radioterapia localizada urgente para compressão da medula espinhal ou envolvimento do sistema nervoso central é permitida.
11. Paciente com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) conhecida com Volume Expiratório Forçado em 1 segundo (FEV1)
12. O paciente conheceu asma persistente moderada ou grave nos últimos 2 anos (ver) ou atualmente tem asma não controlada de qualquer classificação. Nota: Os pacientes que atualmente têm asma intermitente controlada ou asma persistente leve controlada são permitidos no estudo).
13. Doença cardiovascular grave (arritmias [CTCAE Grau 3 ou superior] que requerem tratamento crônico, insuficiência cardíaca congestiva [New York Heart Association (NYHA) Classe III - IV] ou doença cardíaca isquêmica sintomática);
14. Disfunção pulmonar grave (CTCAE grau 3-4, consulte o apêndice D);
15. Doença neurológica ou psiquiátrica grave;

16. Disfunção hepática significativa (bilirrubina sérica ou transaminases ≥ 3 vezes o limite superior do normal (LSN)), a menos que esteja relacionada ao envolvimento hepático com MM.

    Nota: Os doentes com Síndrome de Gilbert não são excluídos desde que a bilirrubina direta seja ≤2 x LSN.

17. Disfunção renal significativa (depuração de creatinina

18. Supressão significativa da medula óssea, conforme evidenciado por qualquer um dos testes laboratoriais abaixo durante a triagem:

    • Contagem absoluta de neutrófilos ≤1,0 × 109/L;
    • nível de hemoglobina ≤7,5 g/dL (≤4,65 mmol/L); as transfusões não podem atingir este nível
    • Contagem de plaquetas ≤75 × 109/L em pacientes nos quais
19. Condição médica grave e/ou descontrolada concomitante (p. diabetes não controlada, infecção sistêmica ativa, hipertensão não controlada, câncer, etc.) que possam interferir nos procedimentos/resultados do estudo ou que, na opinião do investigador, constituiriam um perigo para a participação neste estudo.
20. História de malignidade ativa durante os últimos 5 anos, com exceção de carcinoma basal da pele ou carcinoma cervical estágio 0;

21. Qualquer um dos seguintes:

    • Hepatite A ativa conhecida
    • O paciente é soropositivo para hepatite B (definido por um teste positivo para o antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg]). Pacientes com infecção resolvida (ou seja, pacientes que são positivos para anticorpos para o antígeno central da hepatite B [antiHBc] e/ou anticorpos para o antígeno de superfície da hepatite B [antiHBs]) devem ser rastreados usando a medição da reação em cadeia da polimerase (PCR) em tempo real da hepatite Níveis de DNA do vírus B (HBV). Aqueles que são PCR positivos serão excluídos.

    EXCEÇÃO: Pacientes com achados sorológicos sugestivos de vacinação contra o VHB (positividade antiHBs como único marcador sorológico) E história conhecida de vacinação anterior contra o VHB não precisam ser testados para DNA do VHB por PCR.

    o Sabe-se ser soropositivo para hepatite C (exceto no contexto de uma resposta virológica sustentada, definida como aviremia pelo menos 12 semanas após o término da terapia antiviral).

22. Paciente sabidamente HIV positivo;
23. Participação atual em outro ensaio clínico
24. Qualquer condição psicológica, familiar, sociológica e geográfica que possa dificultar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento