腎移植患者におけるアレンドロネートとデノスマブの比較

慢性腎臓病 (CKD) の患者は、KDIGO によって「ミネラルと骨の障害」 (CKD-MBD) として定義された複合型の骨疾患を示します。 CKD-MBD は、一般に 2 つの病理学的障害、すなわち血管石灰化と、慢性腎臓病に関連する骨の健康障害である腎性骨異栄養症を含みます。 腎性骨異栄養症に関連する合併症の中で、股関節または脊椎の骨折は、末期腎疾患患者の罹患率および死亡率の増加と関連しています。

CKD-MBD は、CKD によるミネラルおよび骨代謝の障害を、次のいずれかまたはすべてに関連付ける全身性疾患です。カルシウム、リン、副甲状腺ホルモンまたはビタミン D 代謝の異常。骨代謝回転、石灰化、体積、線形成長または強度の異常;または血管または他の軟部組織の石灰化。 したがって、最近移植された患者の骨の状態は数年間の CKD-MBD を反映しているため、この集団の骨の状態を評価することは有用です。

同種移植片の機能と免疫学的後遺症に臨床的焦点が当てられている場合、移植後の骨疾患の管理はしばしば無視されてきました。 ただし、ほとんどの腎移植レシピエント (RTR) は既存の CKD-MBD を持っており、その結果、ミネラル代謝が変化し、骨密度 (BMD) と質が低下し、骨折や心血管疾患の発生率が高くなります。 無力骨疾患を含む既存の腎性骨異栄養症は、免疫抑制薬（グルココルチコイドおよびカルシニューリン阻害剤）、可変腎同種移植機能および移植後糖尿病の使用により、移植後さらに影響を受けます。

腎移植の成功は、腎性骨異栄養症の発症に関連する多くの代謝異常を修正します。 しかし、移植片が正常に機能している患者であっても、骨減少症および骨粗鬆症は依然として蔓延しています。 心血管リスク、移植後糖尿病、がん、骨疾患などの長期的な罹患率に影響を与える要因に対処することにより、移植の後期合併症の予防と患者の生活の質にますます注目が集まっています。

腎移植レシピエントの骨疾患には、腎性骨異栄養症、骨粗鬆症、骨折、骨壊死などがあります。 移植後の初期の研究では、最初の 6 か月で BMD が 4% ～ 10% 低下し、6 ～ 12 か月で腰椎の BMD がさらに 0.4% ～ 4.5% 低下することが示されています。 1年後、BMDは比較的安定しており、それ以上低下することはありませんが、健康なコントロールよりも大幅に低いレベルです. この BMD の減少は、骨折のリスクの増加に寄与します。

骨粗鬆症は、BMD が低く、骨の質が低下し、骨折や骨のもろさのリスクが高まることを特徴とする骨格障害と定義されています。 骨粗鬆症はまた、BMD を使用して定量的に定義されており、二重 X 線吸収法 (DEXA) によって測定されるように、個人の BMD を参照集団の BMD と比較する標準偏差 (SD) スコアとして表すことができます。 ≤ -2.5 の T スコアは、骨粗鬆症を示しています。

RTR では、骨粗鬆症の診断評価に関する非侵襲的で費用対効果の高いツールは、DEXA スキャンによる BMD モニタリングです。 BMD は、単位体積 (体積密度) あたり、または単位面積 (面密度) あたりの骨量であり、どちらも密度測定技術によって生体内で測定できます。 他の場所でレビューされている骨ミネラルを評価するために、さまざまな手法が利用可能です。 X線の吸収は、骨が最も重要な供給源である組織のカルシウム含有量に非常に敏感であるため、最も広く使用されているのは、骨のX線吸収法、特に二重エネルギーX線吸収法に基づいています。

DEXA は、異なるエネルギー レベルの 2 つの X 線ビームを患者の骨に向けることによって得られます。 軟部組織の吸収を差し引いた後、BMD が決定されます。 DEXA は、一般集団の BMD を測定するために最も広く使用されている非侵襲的手法です。 DEXAによる低BMDは、骨折の確実で一貫した危険因子であり、BMDを増加させる治療は骨折のリスクを減らします。

骨ミネラル密度は、ほとんどの場合、T または Z スコアとして記述され、どちらも SD の単位です。 Tスコアは、個人のBMDが若い健康な個人で期待される平均値と異なるSDの数を表します。 Z スコアは、個人の BMD が年齢と性別で予想される平均値と異なる SD の数を表します。 主に子供や青年に使用されます。

骨量の減少は、移植後最初の 6 ～ 12 か月で最も大きくなり、この期間中はあらゆる介入が最大の利益をもたらす可能性があります。 抗吸収剤はすべて骨吸収を阻害します。 FDA 承認の再吸収阻害​​剤には、カルシトニン、エストロゲン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、ビスフォスフォネート、およびデノスマブが含まれます。 骨吸収抑制剤にはそれぞれ独自の作用機序があります。 ビスフォスフォネートとデンスマブは、骨粗鬆症に対して最も広く使用されている再吸収阻害​​薬であるため、ここではこれら 2 つの薬剤に焦点を当てます。

ビスフォスフォネートが移植後の骨量減少を防ぐという強力な証拠があります。ただし、これが明らかに骨折発生率の低下にまで及ぶというデータはありません。 デノスマブは、移植後の骨量減少を軽減する上で、ビタミン D 受容体アゴニストおよびビスフォスフォネートに代わる可能性があります。ただし、推定糸球体濾過率（eGFR）が大幅に低下した患者での安全性を実証するには、さらなる研究が必要です。 臨床判断は、この複雑な臨床問題の基礎であり続けており、移植前後の慢性腎臓病-ミネラルおよび骨障害の患者を治療するために、内分泌学と腎臓学を組み合わせた診療所を形成するための強力な理論的根拠を提供しています。

ビスフォスフォネートは、アデノシン三リン酸代謝の分解産物である天然のピロリン酸 (P-O-P) の化学類似体です。 ピロリン酸はピロホスファターゼの遍在する存在によって急速に代謝されますが、ビスホスホネート (P-C-P) は代謝されません。 血流に入ると、ビスフォスフォネートは、ビスフォスフォネートを結合する唯一の組織である骨に急速に取り込まれます。 骨では、ビスフォスフォネートは 2 つのメカニズムによって骨吸収を阻害します。1 つはカルシウム-リン表面を安定化する生理化学的メカニズム、もう 1 つは破骨細胞活性を阻害することによる細胞メカニズムです。 ビスフォスフォネートは、ろ過と活発な近位尿細管分泌の両方によって、腎臓によって除去されます。 ビスフォスフォネートはリモデリング再吸収腔内の骨に保持され、保持されるビスフォスフォネートの量は、おそらくベースラインのリモデリング空間、骨代謝回転の慢性速度、および糸球体濾過速度 (GFR) の関数である。 経口ビスフォスフォネートはほとんど吸収されず (単回投与の 1% 未満)、その 50% が未変化のまま腎臓から排泄されますが、静脈内投与のビスフォスフォネートは 100% のバイオアベイラビリティを示し、静脈内投与の 50% が腎臓から排泄されます。 腎移植前後のビスフォスフォネートによる治療はBMDに好ましい効果があり、パミドロネートやアレンドロネートなどのビスフォスフォネートは他の治療よりも好ましい.

デノスマブは、破骨細胞の形成、機能、および生存に不可欠なサイトカインである核因子カッパ B リガンドの受容体活性化因子 (RANKL) に対する完全長のヒトモノクローナル抗体です。 RANKL に結合することにより、デノスマブは破骨細胞上の RANKL と RANK の相互作用を防ぎ、破骨細胞を介した骨吸収を可逆的に阻害します。 2010 年 6 月に、骨折のリスクが高い女性の閉経後骨粗鬆症の新しい治療法として、米国食品医薬品局によって承認されました。 デノスマブは腎臓から除去されないため、重大な移植片機能障害のある患者ではビスフォスフォネートよりも魅力的ですが、移植集団での使用に関するデータはほとんどありません. デノスマブ治療は、腎移植後の最初の年に骨の健康を改善するのに役立つ可能性があり、尿路感染症の数の増加と低カルシウム血症の無症候性エピソードを除いて安全でした.

RTR の治療に利用できるさまざまな薬剤の比較研究はなく、RTR は腎機能に関して不均一な集団のままです。 ただし、最初の 12 か月間で骨の損失が最大になることを考えると、この期間に利益が最大になります。 KDIGO 2017 ガイドラインは、ビタミン D、カルシトリオール/アルファカルシドール、および/または抗吸収剤による治療を、腎移植後最初の 12 か月以内に推定糸球体濾過率が約 30 ml/分/1.73 を超える患者で考慮することを示唆しています。 m2および低BMD。

最後に、この前向き介入比較研究は、腎移植後の最初の12か月の治療において、骨密度が低下したde novo腎移植レシピエントにおけるアレンドロネートとデノスマブの有効性と忍容性を比較するために実施されます。