Алендронат в сравнении с деносумабом у пациентов с трансплантацией почки

У пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) наблюдается сложная форма заболевания костей, определяемая KDIGO как «минеральное и костное заболевание» (ХБП-MBD). CKD-MBD обычно охватывает два патологических расстройства, а именно сосудистую кальцификацию и почечную остеодистрофию, которая представляет собой нарушение здоровья костей, связанное с хроническим заболеванием почек. Среди осложнений, связанных с почечной остеодистрофией, переломы бедра или позвонков связаны с увеличением заболеваемости и смертности у пациентов с терминальной стадией заболевания почек.

ХБП-МКН представляет собой системное заболевание, которое связывает нарушения минерального и костного метаболизма, обусловленные ХБП, с одним или всеми из следующих факторов: нарушения метаболизма кальция, фосфора, паратиреоидного гормона или витамина D; аномалии костного метаболизма, минерализации, объема, линейного роста или прочности; или сосудистая или другая кальцификация мягких тканей. Следовательно, поскольку состояние костей у недавно перенесших трансплантацию пациентов отражает несколько лет CKD-MBD, было бы полезно оценить состояние костей в этой популяции.

Ведению заболеваний костей часто пренебрегают после трансплантации, когда клиническое внимание сосредоточено на функции аллотрансплантата и иммунологических последствиях. Однако у большинства реципиентов почечного трансплантата (РТР) уже имеется ХБП-МКД, что приводит к изменениям минерального обмена и снижению минеральной плотности (МПКТ) и качества костей, что связано с увеличением частоты переломов и сердечно-сосудистых заболеваний. Ранее существовавшая почечная остеодистрофия, в том числе адинамическая болезнь кости, подвергается дальнейшему влиянию после трансплантации за счет использования иммуносупрессивных препаратов (глюкокортикоиды и ингибиторы кальциневрина), изменчивой функции почечного аллотрансплантата и посттрансплантационного сахарного диабета.

Успешная трансплантация почки корректирует многие метаболические нарушения, связанные с развитием почечной остеодистрофии. Однако остеопения и остеопороз остаются распространенными даже у пациентов с хорошо функционирующими трансплантатами. Все большее внимание уделяется предотвращению поздних осложнений трансплантации и улучшению качества жизни пациентов путем устранения факторов, влияющих на долгосрочную заболеваемость, таких как сердечно-сосудистый риск, посттрансплантационный сахарный диабет, рак и заболевания костей.

Спектр костных заболеваний у реципиентов почечного трансплантата включает почечную остеодистрофию, остеопороз, переломы костей и остеонекроз. Более ранние исследования после трансплантации показывают, что МПК снижается на 4-10% в течение первых 6 месяцев с дальнейшим снижением МПК поясничного отдела на 0,4-4,5% между 6 и 12 месяцами. Через 1 год МПК остается относительно стабильной без дальнейшего снижения, но на значительно более низком уровне, чем у здоровых людей. Это снижение BMD способствует повышенному риску переломов.

Остеопороз определяется как скелетное заболевание, характеризующееся нарушением прочности костей с низкой МПК и качеством костей, предрасполагающим к повышенному риску переломов и хрупкости костей. Остеопороз также был определен количественно с использованием BMD и может быть выражен в виде показателя стандартного отклонения (SD), сравнивающего BMD человека с BMD контрольной группы, измеренной с помощью двойной рентгеновской абсорбциометрии (DEXA). Т-критерий ≤ -2,5 свидетельствует об остеопорозе.

В RTR неинвазивным экономически эффективным инструментом диагностической оценки остеопороза является мониторинг BMD с помощью сканирования DEXA. МПК представляет собой количество костной массы на единицу объема (объемная плотность) или на единицу площади (поверхностная плотность), и то и другое можно измерить in vivo с помощью денситометрических методов. Для оценки минерального состава кости доступен широкий спектр методов, которые рассматриваются в других источниках. Наиболее широко используемые основаны на рентгеновской абсорбциометрии кости, в частности двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, поскольку поглощение рентгеновских лучей очень чувствительно к содержанию кальция в ткани, наиболее важным источником которой является кость.

ДЭРА достигается путем направления двух рентгеновских лучей с разными уровнями энергии на кости пациента. После вычитания поглощения мягких тканей определяется МПК. DEXA является наиболее широко используемым неинвазивным методом измерения BMD в общей популяции. Низкая МПК по данным DEXA является надежным и постоянным фактором риска переломов, а методы лечения, повышающие МПК, снижают риск переломов.

Минеральная плотность кости чаще всего описывается как T- или Z-балл, оба из которых являются единицами SD. Т-показатель описывает количество SD, на которое МПК у человека отличается от среднего значения, ожидаемого у молодых здоровых людей. Z-показатель описывает количество SD, на которое BMD у человека отличается от среднего значения, ожидаемого для возраста и пола. В основном используется у детей и подростков.

Наибольшая потеря костной массы приходится на первые 6-12 месяцев после трансплантации, в течение которых любое вмешательство может принести наибольшую пользу. Все антирезорбтивные средства ингибируют резорбцию кости. Одобренные FDA антирезорбтивные средства включают кальцитонин, эстрогены, селективные модуляторы рецепторов эстрогена, бисфосфонаты и деносумаб. Каждое антирезорбтивное средство имеет свой уникальный механизм действия. Поскольку бисфосфонаты и денсумаб являются наиболее широко используемыми антирезорбтивными препаратами при остеопорозе, основное внимание будет уделено этим двум препаратам.

Имеются убедительные доказательства того, что бисфосфонаты предотвращают потерю костной массы после трансплантации; однако отсутствуют данные о том, что это явно распространяется на снижение частоты переломов. Деносумаб является потенциальной альтернативой агонистам рецепторов витамина D и бисфосфонатам в снижении посттрансплантационной потери костной массы; однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы продемонстрировать его безопасность у пациентов со значительно сниженной расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ). Клиническая оценка остается краеугольным камнем этой сложной клинической проблемы, обеспечивая веское обоснование для создания комбинированных клиник эндокринологии и нефрологии для лечения пациентов с хронической болезнью почек, минеральными и костными заболеваниями до и после трансплантации.

Бисфосфонаты являются химическими аналогами встречающихся в природе пирофосфатов (P-O-P), продуктов распада метаболизма аденозинтрифосфата. Пирофосфаты быстро метаболизируются благодаря повсеместному присутствию пирофосфатаз, в то время как бисфосфонаты (Ф-С-Ф) не метаболизируются. Попав в кровоток, бисфосфонаты быстро поглощаются костью, единственной тканью, которая связывает бисфосфонаты. В кости бисфосфонаты ингибируют резорбцию кости по двум механизмам: физико-химическому, стабилизирующему кальциево-фосфорную поверхность, и клеточному, ингибирующему активность остеокластов. Бисфосфонаты выводятся почками как путем фильтрации, так и путем активной проксимальной канальцевой секреции. Бисфосфонаты задерживаются в костях в ремоделирующей резорбционной полости, и количество бисфосфонатов, удерживаемых, вероятно, зависит от исходного пространства ремоделирования, хронической скорости метаболизма кости и скорости клубочковой фильтрации (СКФ). В то время как пероральные бисфосфонаты плохо (менее 1% разовой дозы) всасываются и 50% выводятся почками в неизмененном виде, внутривенные бисфосфонаты демонстрируют 100% биодоступность, при этом 50% внутривенной дозы выводится почками. Лечение бисфосфонатами до и после трансплантации почки благоприятно влияло на МПК, при этом бисфосфонаты, такие как памидронат и алендронат, были предпочтительнее других видов лечения.

Деносумаб представляет собой полноразмерное человеческое моноклональное антитело против активатора рецептора лиганда ядерного фактора каппа-В (RANKL), цитокина, который необходим для образования, функционирования и выживания остеокластов. Связывая RANKL, деносумаб предотвращает взаимодействие RANKL с RANK на остеокластах и ​​обратимо ингибирует опосредованную остеокластами резорбцию кости. Он был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в июне 2010 года в качестве нового средства для лечения постменопаузального остеопороза у женщин с высоким риском переломов. Деносумаб не выводится почками, что делает его более привлекательным, чем бисфосфонаты, у пациентов со значительной дисфункцией трансплантата, хотя данных о его применении в популяции трансплантатов мало. Лечение деносумабом может быть полезным для улучшения здоровья костей в первый год после трансплантации почки и было безопасным, за исключением более высокого числа инфекций мочевыводящих путей и бессимптомных эпизодов гипокальциемии.

Нет никаких сравнительных исследований различных агентов, доступных для лечения РТР, которые остаются гетерогенной популяцией с точки зрения почечной функции. Однако, учитывая, что потеря костной массы является наибольшей в первые 12 месяцев, любая польза будет максимальной в этот период. В рекомендациях KDIGO 2017 г. предлагается рассмотреть возможность лечения витамином D, кальцитриолом/альфакальцидолом и/или антирезорбтивными препаратами у пациентов в течение первых 12 месяцев после трансплантации почки с предполагаемой скоростью клубочковой фильтрации выше приблизительно 30 мл/мин/1,73. м2 и низкой БМД.

Наконец, это проспективное интервенционное сравнительное исследование будет проведено для сравнения эффективности и переносимости алендроната и деносумаба у реципиентов трансплантата почки de novo со сниженной минеральной плотностью кости в течение первых 12 месяцев лечения после трансплантации почки.