Alendronaat versus Denosumab bij niertransplantatiepatiënten

Patiënten met chronische nierziekte (CKD) vertonen een complexe vorm van botziekte die door KDIGO wordt gedefinieerd als "Mineral and Bone Disorder" (CKD-MBD). CKD-MBD omvat over het algemeen twee pathologische stoornissen, namelijk vasculaire calcificatie en renale osteodystrofie, de botgezondheid die gepaard gaat met chronische nierziekte. Onder de complicaties die gepaard gaan met renale osteodystrofie, worden heup- of wervelfracturen geassocieerd met een toename van de morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met nierziekte in het eindstadium.

CKD-MBD is een systemische ziekte die stoornissen van het mineraal- en botmetabolisme als gevolg van CKD in verband brengt met een of meer van de volgende: afwijkingen van het calcium-, fosfor-, bijschildklierhormoon- of vitamine D-metabolisme; afwijkingen in botomzetting, mineralisatie, volume, lineaire groei of sterkte; of vasculaire of andere verkalking van zacht weefsel. Aangezien de botstatus bij recent getransplanteerde patiënten meerdere jaren CKD-MBD weerspiegelt, zou het daarom nuttig zijn om de botstatus in deze populatie te beoordelen.

De behandeling van botziekte is vaak verwaarloosd na transplantatie, wanneer de klinische focus ligt op de allotransplantaatfunctie en immunologische gevolgen. De meeste ontvangers van niertransplantaties (RTR's) hebben echter reeds bestaande CKD-MBD, wat resulteert in veranderingen in het mineraalmetabolisme en verminderde botmineraaldichtheid (BMD) en -kwaliteit, die verband houden met een verhoogde incidentie van fracturen en hart- en vaatziekten. Reeds bestaande renale osteodystrofie, waaronder adynamische botziekte, wordt na transplantatie verder beïnvloed door het gebruik van immunosuppressieve medicatie (glucocorticoïden en calcineurineremmers), variabele niertransplantaatfunctie en post-transplantatie diabetes mellitus.

Succesvolle niertransplantatie corrigeert veel metabole afwijkingen die verband houden met de ontwikkeling van renale osteodystrofie. Osteopenie en osteoporose blijven echter heersen, zelfs bij patiënten met goed functionerende transplantaten. Er is steeds meer aandacht voor het voorkomen van late complicaties van transplantatie en voor de kwaliteit van leven van de patiënt door factoren aan te pakken die van invloed zijn op morbiditeit op de lange termijn, zoals cardiovasculair risico, diabetes mellitus na transplantatie, kanker en botziekte.

Het spectrum van botziekten bij ontvangers van een niertransplantaat omvat renale osteodystrofie, osteoporose, botbreuken en osteonecrose. Eerdere onderzoeken na transplantatie geven aan dat de BMD met 4%-10% afneemt in de eerste 6 maanden, met een verdere afname van 0,4%-4,5% in de lumbale BMD tussen 6 en 12 maanden. Na 1 jaar blijft de BMD relatief stabiel zonder verdere achteruitgang maar op significant lagere niveaus dan gezonde controles. Deze verlaging van de BMD draagt ​​bij aan een verhoogd risico op fracturen.

Osteoporose wordt gedefinieerd als een skeletaandoening die wordt gekenmerkt door verminderde botsterkte met een lage BMD en botkwaliteit die predisponeren voor een verhoogd risico op fracturen en botfragiliteit. Osteoporose is ook kwantitatief gedefinieerd met behulp van BMD en kan worden uitgedrukt als standaarddeviatiescore (SD), waarbij de BMD van een individu wordt vergeleken met die van een referentiepopulatie, zoals gemeten met dubbele röntgenabsorptiometrie (DEXA). Een T-score die ≤ -2,5 is, wijst op osteoporose.

Bij RTR's is BMD-monitoring met DEXA-scans een niet-invasief, kosteneffectief hulpmiddel met betrekking tot diagnostische evaluatie van osteoporose. BMD is de hoeveelheid botmassa per volume-eenheid (volumetrische dichtheid) of per oppervlakte-eenheid (oppervlaktedichtheid), en beide kunnen in vivo worden gemeten met densitometrische technieken. Er is een grote verscheidenheid aan technieken beschikbaar om botmineralen te beoordelen die elders worden besproken. De meest gebruikte zijn gebaseerd op röntgenabsorptiometrie van bot, in het bijzonder röntgenabsorptiometrie met dubbele energie, aangezien de absorptie van röntgenstralen zeer gevoelig is voor het calciumgehalte van het weefsel waarvan bot de belangrijkste bron is.

DEXA wordt verkregen door twee röntgenstralen met verschillende energieniveaus op de botten van de patiënt te richten. Na aftrek van de weke delen absorptie wordt de BMD bepaald. DEXA is de meest gebruikte niet-invasieve techniek voor het meten van BMD in de algemene bevolking. Lage BMD door DEXA is een robuuste en consistente risicofactor voor fracturen en behandelingen die de BMD verhogen, verminderen het fractuurrisico.

Botmineraaldichtheid wordt meestal beschreven als een T- of Z-score, die beide SD-eenheden zijn. De T-score beschrijft het aantal SD's waarmee de BMD bij een individu afwijkt van de gemiddelde waarde die wordt verwacht bij jonge, gezonde individuen. De Z-score beschrijft het aantal SD's waarmee de BMD bij een individu afwijkt van de verwachte gemiddelde waarde voor leeftijd en geslacht. Het wordt meestal gebruikt bij kinderen en adolescenten.

Botverlies is het grootst in de eerste 6-12 maanden na transplantatie, gedurende welke periode elke interventie waarschijnlijk het meeste voordeel oplevert. Anti-resorptiemiddelen remmen allemaal de botresorptie. De door de FDA goedgekeurde antiresorptiemiddelen omvatten calcitonine, oestrogenen, selectieve oestrogeenreceptormodulatoren, bisfosfonaten en denosumab. Elk anti-resorptiemiddel heeft elk zijn eigen unieke werkingsmechanisme. Aangezien bisfosfonaten en densoumab de meest gebruikte anti-resorptiemiddelen voor osteoporose zijn, zullen deze twee middelen hier worden gefocust.

Er zijn sterke aanwijzingen dat bisfosfonaten botverlies na transplantatie voorkomen; er ontbreken echter gegevens waaruit blijkt dat dit zich duidelijk uitstrekt tot een vermindering van de incidentie van fracturen. Denosumab is een mogelijk alternatief voor vitamine D-receptoragonisten en bisfosfonaten bij het verminderen van botverlies na transplantatie; er zijn echter verdere studies nodig om de veiligheid ervan aan te tonen bij patiënten met een aanzienlijk lagere geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR). Klinische beoordeling blijft de hoeksteen van dit complexe klinische probleem, en biedt een sterke grondgedachte voor de vorming van gecombineerde endocrinologie- en nefrologieklinieken voor de behandeling van patiënten met chronische nierziekte-minerale en botaandoening, voor en na transplantatie.

Bisfosfonaten zijn chemische analogen van natuurlijk voorkomende pyrofosfaten (P-O-P), afbraakproducten van het metabolisme van adenosinetrifosfaat. Pyrofosfaten worden snel gemetaboliseerd door de alomtegenwoordige aanwezigheid van pyrofosfatasen, terwijl bisfosfonaten (PCP) niet worden gemetaboliseerd. Eenmaal in de bloedbaan worden bisfosfonaten snel opgenomen door het bot, het enige weefsel dat bisfosfonaten bindt. In bot remmen bisfosfonaten de botresorptie door twee mechanismen: een fysiochemische die het calcium-fosforoppervlak stabiliseert en een cellulaire door de osteoclastactiviteit te remmen. Bisfosfonaten worden door de nieren geklaard, zowel door filtratie als door actieve proximale tubulaire secretie. Bisfosfonaten worden in het bot vastgehouden in de remodellerende resorptieholte en de hoeveelheid bisfosfonaat die vastgehouden wordt is waarschijnlijk een functie van de basisremodelleringsruimte, de chronische snelheid van botomzetting en de glomerulaire filtersnelheid (GFR). Hoewel orale bisfosfonaten slecht worden geabsorbeerd (minder dan 1% van een enkele dosis) en 50% daarvan onveranderd door de nieren wordt uitgescheiden, vertoont intraveneus bisfosfonaat een 100% biologische beschikbaarheid waarbij nog steeds 50% van een intraveneuze dosis door de nieren wordt uitgescheiden. Behandeling met bisfosfonaten voor en na niertransplantatie had een gunstig effect op de BMD, waarbij bisfosfonaten, zoals pamidronaat en alendronaat, de voorkeur hadden boven andere behandelingen.

Denosumab is een humaan monoklonaal antilichaam van volledige lengte tegen de receptoractivator van de nucleaire factor kappa-B-ligand (RANKL), een cytokine dat essentieel is voor de vorming, functie en overleving van osteoclasten. Door RANKL te binden, voorkomt denosumab de interactie van RANKL met RANK op osteoclasten en remt het op reversibele wijze osteoclast-gemedieerde botresorptie. Het werd in juni 2010 goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration als een nieuwe behandeling voor postmenopauzale osteoporose bij vrouwen met een hoog risico op fracturen. Denosumab wordt niet door de nieren geklaard, wat het aantrekkelijker maakt dan bisfosfonaten bij patiënten met significante transplantaatdisfunctie, hoewel er weinig gegevens zijn over het gebruik ervan bij de transplantatiepopulatie. Denosumab-behandeling kan nuttig zijn om de botgezondheid te verbeteren in het eerste jaar na niertransplantatie en was veilig behalve bij een groter aantal urineweginfecties en asymptomatische episodes van hypocalciëmie.

Er zijn geen vergelijkende studies van verschillende middelen beschikbaar voor de behandeling van RTR's, die een heterogene populatie blijven in termen van nierfunctie. Aangezien het botverlies echter het grootst is in de eerste 12 maanden, zal het voordeel in deze periode het grootst zijn. KDIGO 2017-richtlijnen suggereren dat behandeling met vitamine D, calcitriol/alfacalcidol en/of antiresorptiemiddelen moet worden overwogen bij patiënten in de eerste 12 maanden na niertransplantatie met een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid van meer dan ongeveer 30 ml/min/1,73 m2 en lage BMD.

Ten slotte zal deze prospectieve interventionele vergelijkende studie worden uitgevoerd om de werkzaamheid en verdraagbaarheid van alendronaat versus denosumab te vergelijken bij de novo niertransplantatiepatiënten met verminderde botmineraaldichtheid, in de eerste 12 maanden na de niertransplantatie.