Alendronat versus Denosumab hos nyretransplanterede patienter

Patienter med kronisk nyresygdom (CKD) udviser en kompleks form for knoglesygdom defineret af KDIGO som "Mineral and Bone Disorder" (CKD-MBD). CKD-MBD omfatter generelt to patologiske lidelser, nemlig vaskulær forkalkning og renal osteodystrofi, som er knoglesundhedssvækkelsen forbundet med kronisk nyresygdom. Blandt de komplikationer, der er forbundet med renal osteodystrofi, er hofte- eller vertebrale frakturer forbundet med en stigning i morbiditet og dødelighed hos patienter med nyresygdom i slutstadiet.

CKD-MBD er en systemisk sygdom, der forbinder forstyrrelser i mineral- og knoglemetabolisme på grund af CKD til enten en eller alle af følgende: abnormiteter af calcium, fosfor, parathyreoideahormon eller D-vitamin metabolisme; abnormiteter i knogleomsætning, mineralisering, volumen, lineær vækst eller styrke; eller vaskulær eller anden forkalkning af blødt væv. Da knoglestatus hos nyligt transplanterede patienter afspejler flere års CKD-MBD, ville det derfor være nyttigt at vurdere knoglestatus i denne population.

Håndteringen af ​​knoglesygdom er ofte blevet forsømt efter transplantation, hvor det kliniske fokus er på allotransplantatfunktion og immunologiske følgesygdomme. De fleste nyretransplanterede modtagere (RTR'er) har dog allerede eksisterende CKD-MBD, hvilket resulterer i ændringer i mineralmetabolismen og reduceret knoglemineraltæthed (BMD) og kvalitet, som er forbundet med en øget forekomst af frakturer og hjerte-kar-sygdomme. Eksisterende renal osteodystrofi, inklusive adynamisk knoglesygdom, påvirkes yderligere efter transplantation ved brug af immunsuppressiv medicin (glucocorticoids og calcineurin-hæmmere), variabel nyreallotransplantatfunktion og post-transplantation diabetes mellitus.

Vellykket nyretransplantation korrigerer mange metaboliske abnormiteter forbundet med udviklingen af ​​renal osteodystrofi. Osteopeni og osteoporose forbliver dog udbredt, selv hos patienter med velfungerende transplantater. Stigende opmærksomhed har fokuseret på at forebygge sene komplikationer af transplantation og på patientens livskvalitet ved at adressere faktorer, der påvirker langsigtet sygelighed, såsom kardiovaskulær risiko, post-transplantation diabetes mellitus, cancer og knoglesygdom.

Spektret af knoglesygdomme hos nyretransplanterede modtagere omfatter renal osteodystrofi, osteoporose, knoglebrud og osteonekrose. Tidligere undersøgelser efter transplantation indikerer, at BMD falder med 4%-10% i de første 6 måneder, med et yderligere fald på 0,4%-4,5% i lumbal BMD mellem 6 og 12 måneder. Efter 1 år forbliver BMD relativt stabil uden yderligere fald, men på signifikant lavere niveauer end raske kontroller. Denne reduktion i BMD bidrager til en øget risiko for frakturer.

Osteoporose er defineret som skeletlidelse karakteriseret ved kompromitteret knoglestyrke med lav BMD og knoglekvalitet, der disponerer for en øget risiko for fraktur og knogleskørhed. Osteoporose er også blevet defineret kvantitativt ved brug af BMD og kan udtrykkes som standardafvigelse (SD) score, der sammenligner et individs BMD med en referencepopulation målt ved dobbelt røntgenabsorptiometri (DEXA). En T-score, der er ≤ -2,5, er tegn på osteoporose.

I RTR'er er et ikke-invasivt omkostningseffektivt værktøj til diagnostisk evaluering af osteoporose BMD-overvågning med DEXA-scanninger. BMD er mængden af ​​knoglemasse pr. volumenhed (volumendensitet) eller pr. arealenhed (arealdensitet), og begge kan måles in vivo ved densitometriske teknikker. En bred vifte af teknikker er tilgængelige til at vurdere knoglemineral, som er gennemgået andetsteds. De mest udbredte er baseret på røntgenabsorptiometri af knogler, især dobbeltenergi røntgenabsorptiometri, da absorptionen af ​​røntgenstråler er meget følsom over for calciumindholdet i det væv, hvor knogle er den vigtigste kilde.

DEXA opnås ved at rette to røntgenstråler med forskellige energiniveauer mod patientens knogler. Efter fratrækning af bløddelsabsorptionen bestemmes BMD. DEXA er den mest udbredte ikke-invasive teknik til måling af BMD i den generelle befolkning. Lav BMD fra DEXA er en robust og konsistent risikofaktor for fraktur og behandlinger, der øger BMD, reducerer frakturrisiko.

Knoglemineraltæthed beskrives oftest som en T- eller Z-score, som begge er enheder af SD. T-scoren beskriver antallet af SD'er, hvormed BMD i et individ adskiller sig fra den forventede middelværdi hos unge raske individer. Z-score beskriver antallet af SD'er, hvormed BMD i et individ adskiller sig fra den forventede middelværdi for alder og køn. Det bruges mest til børn og unge.

Knogletab er størst i de første 6-12 måneder efter transplantationen, i hvilken periode enhver intervention sandsynligvis vil være til størst gavn. Antiresorptive midler hæmmer alle knogleresorption. De FDA-godkendte anti-resorptive midler omfatter calcitonin, østrogener, selektive østrogenreceptormodulatorer, bisphosphonater og denosumab. Hvert anti-resorptivt middel har hver sin egen unikke virkningsmekanisme. Da bisphosphonater og densoumab er de mest udbredte anti-resorptive midler til osteoporose, vil disse to midler blive fokuseret her.

Der er stærke beviser for, at bisfosfonater forhindrer post-transplantation knogletab; der mangler dog data om, at dette klart strækker sig til en reduktion i brudhyppighed. Denosumab er et potentielt alternativ til vitamin D-receptoragonister og bisfosfonater til at reducere post-transplantation knogletab; der er imidlertid behov for yderligere undersøgelser for at påvise dets sikkerhed hos patienter med en signifikant reduceret estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR). Klinisk bedømmelse er fortsat hjørnestenen i dette komplekse kliniske problem, der giver et stærkt rationale for dannelsen af ​​kombinerede endokrinologiske og nefrologiske klinikker til behandling af patienter med kronisk nyresygdom-mineral- og knoglelidelse, før og efter transplantation.

Bisphosphonater er kemiske analoger af naturligt forekommende pyrophosphater (P-O-P), nedbrydningsprodukter af adenosintrifosfatmetabolisme. Pyrophosphater metaboliseres hurtigt af den allestedsnærværende tilstedeværelse af pyrophosphataser, mens bisphosphonater (P-C-P) ikke metaboliseres. Når de kommer ind i blodbanen, optages bisfosfonater hurtigt af knogler, det eneste væv, der binder bisfosfonater. I knogler hæmmer bisphosphonater knogleresorption ved to mekanismer: en fysisk-kemisk, der stabiliserer calcium-phosphoroverfladen, og en cellulær ved at hæmme osteoklastaktivitet. Bisfosfonater udskilles af nyrerne både ved filtrering og aktiv proksimal tubulær sekretion. Bisphosphonater tilbageholdes i knogle i remodeling resorption cavity og mængden af ​​bisphosphonat tilbageholdt i formentlig en funktion af baseline remodeling space, den kroniske hastighed af knogleomsætning og den glomerulære filtreringshastighed (GFR). Mens orale bisphosphonater absorberes dårligt (mindre end 1 % af en enkelt dosis) og 50 % af det udskilles uændret af nyren, viser intravenøst ​​bisphosphonat en 100 % biotilgængelighed med stadig 50 % af en intravenøs dosis udskilt af nyren. Behandling med bisfosfonater før og efter nyretransplantation havde en gunstig effekt på BMD, hvor bisfosfonater, såsom pamidronat og alendronat, var at foretrække frem for andre behandlinger.

Denosumab er et humant monoklonalt antistof i fuld længde mod receptoraktivatoren af ​​nuklear faktor kappa-B-ligand (RANKL), et cytokin, der er essentielt for dannelse, funktion og overlevelse af osteoklaster. Ved at binde RANKL forhindrer denosumab interaktionen af ​​RANKL med RANK på osteoklaster og hæmmer reversibelt osteoklast-medieret knogleresorption. Det blev godkendt af U.S. Food and Drug Administration i juni 2010 som en ny behandling for postmenopausal osteoporose hos kvinder, der har høj risiko for frakturer. Denosumab renses ikke renalt, hvilket gør det mere attraktivt end bisfosfonater hos patienter med signifikant transplantatdysfunktion, selvom der er få data om dets anvendelse i transplantationspopulationen. Denosumab-behandling kan være nyttig til at forbedre knoglesundheden i det første år efter nyretransplantation og var sikker bortset fra et højere antal urinvejsinfektioner og asymptomatiske episoder med hypocalcæmi.

Der er ingen sammenlignende undersøgelser af forskellige midler tilgængelige til behandling af RTR'er, som forbliver en heterogen population med hensyn til nyrefunktion. Men i betragtning af at knogletabet er størst i de første 12 måneder, vil enhver fordel være størst i denne periode. KDIGO 2017 retningslinjer foreslår, at behandling med D-vitamin, calcitriol/alfacalcidol og/eller antiresorptive midler overvejes hos patienter i de første 12 måneder efter nyretransplantation med en estimeret glomerulær filtrationshastighed større end ca. 30 ml/min/1,73 m2 og lav BMD.

Endelig vil denne prospektive interventionelle sammenlignende undersøgelse blive udført for at sammenligne effektiviteten og tolerabiliteten af ​​alendronat versus denosumab hos de novo nyretransplanterede modtagere med nedsat knoglemineraltæthed i de første 12 måneders behandling efter nyretransplantation.