Alendronato versus denosumab en pacientes con trasplante renal

Los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) presentan una forma compleja de enfermedad ósea definida por KDIGO como "trastorno mineral y óseo" (CKD-MBD). CKD-MBD generalmente abarca dos trastornos patológicos, a saber, la calcificación vascular y la osteodistrofia renal, que es el deterioro de la salud ósea asociado con la enfermedad renal crónica. Dentro de las complicaciones asociadas a la osteodistrofia renal, las fracturas de cadera o vertebrales se asocian con un aumento de la morbimortalidad en pacientes con enfermedad renal terminal.

CKD-MBD es una enfermedad sistémica que vincula los trastornos del metabolismo mineral y óseo debido a la CKD a uno o todos los siguientes: anomalías en el metabolismo del calcio, el fósforo, la hormona paratiroidea o la vitamina D; anormalidades en el recambio óseo, mineralización, volumen, crecimiento lineal o fuerza; o calcificación vascular o de otros tejidos blandos. En consecuencia, dado que el estado óseo en pacientes recientemente trasplantados refleja varios años de CKD-MBD, sería útil evaluar el estado óseo en esta población.

El manejo de la enfermedad ósea a menudo se ha descuidado después del trasplante, cuando el enfoque clínico está en la función del aloinjerto y las secuelas inmunológicas. Sin embargo, la mayoría de los receptores de trasplante renal (RTR) tienen CKD-MBD preexistente, lo que resulta en cambios en el metabolismo mineral y reducción de la densidad mineral ósea (DMO) y la calidad, que están relacionadas con una mayor incidencia de fracturas y enfermedades cardiovasculares. La osteodistrofia renal preexistente, incluida la enfermedad ósea adinámica, se ve afectada aún más después del trasplante por el uso de medicamentos inmunosupresores (glucocorticoides e inhibidores de la calcineurina), la función variable del aloinjerto renal y la diabetes mellitus posterior al trasplante.

El trasplante renal exitoso corrige muchas anormalidades metabólicas asociadas con el desarrollo de osteodistrofia renal. Sin embargo, la osteopenia y la osteoporosis siguen siendo frecuentes, incluso en pacientes con injertos que funcionan bien. Cada vez se ha prestado más atención a la prevención de las complicaciones tardías del trasplante y a la calidad de vida del paciente al abordar los factores que afectan la morbilidad a largo plazo, como el riesgo cardiovascular, la diabetes mellitus posterior al trasplante, el cáncer y la enfermedad ósea.

El espectro de enfermedades óseas en los receptores de trasplante renal incluye osteodistrofia renal, osteoporosis, fractura ósea y osteonecrosis. Estudios anteriores después del trasplante indican que la DMO disminuye entre un 4 % y un 10 % en los primeros 6 meses, con una disminución adicional del 0,4 % al 4,5 % en la DMO lumbar entre los 6 y los 12 meses. Después de 1 año, la DMO se mantiene relativamente estable sin más disminución pero en niveles significativamente más bajos que los controles sanos. Esta reducción de la DMO contribuye a un mayor riesgo de fracturas.

La osteoporosis se define como un trastorno esquelético caracterizado por una resistencia ósea comprometida con una DMO baja y una calidad ósea que predispone a un mayor riesgo de fractura y fragilidad ósea. La osteoporosis también se ha definido cuantitativamente utilizando la DMO y se puede expresar como puntuación de desviación estándar (SD) comparando la DMO de un individuo con la de una población de referencia medida por absorciometría dual de rayos X (DEXA). Una puntuación T de ≤ -2,5 es indicativa de osteoporosis.

En los RTR, una herramienta rentable no invasiva con respecto a la evaluación diagnóstica de la osteoporosis es la monitorización de la DMO con escáneres DEXA. La DMO es la cantidad de masa ósea por unidad de volumen (densidad volumétrica) o por unidad de área (densidad superficial), y ambas pueden medirse in vivo mediante técnicas densitométricas. Hay una amplia variedad de técnicas disponibles para evaluar el mineral óseo que se revisan en otros lugares. Los más utilizados se basan en la absorciometría de rayos X del hueso, en particular la absorciometría de rayos X de energía dual, ya que la absorción de los rayos X es muy sensible al contenido de calcio del tejido del que el hueso es la fuente más importante.

DEXA se obtiene apuntando dos haces de radiografía con diferentes niveles de energía a los huesos del paciente. Después de restar la absorción de tejido blando, se determina la DMO. DEXA es la técnica no invasiva más utilizada para medir la DMO en la población general. La DMO baja según DEXA es un factor de riesgo sólido y constante de fractura y los tratamientos que aumentan la DMO reducen el riesgo de fractura.

La densidad mineral ósea se describe con mayor frecuencia como una puntuación T o Z, las cuales son unidades de SD. La puntuación T describe el número de SD por las que la DMO en un individuo difiere del valor medio esperado en individuos jóvenes sanos. La puntuación Z describe el número de DE por las que la DMO de un individuo difiere del valor medio esperado para la edad y el sexo. Se utiliza principalmente en niños y adolescentes.

La pérdida ósea es mayor en los primeros 6 a 12 meses posteriores al trasplante, período durante el cual es probable que cualquier intervención sea de mayor beneficio. Todos los agentes antirresortivos inhiben la resorción ósea. Los agentes antirresortivos aprobados por la FDA incluyen calcitonina, estrógenos, moduladores selectivos de los receptores de estrógeno, bisfosfonatos y denosumab. Cada agente antirresortivo tiene un mecanismo de acción único. Dado que los bisfosfonatos y el densoumab son los agentes antirresortivos más utilizados para la osteoporosis, estos dos agentes se centrarán aquí.

Hay pruebas sólidas de que los bisfosfonatos previenen la pérdida ósea posterior al trasplante; sin embargo, faltan datos de que esto se extienda claramente a una reducción en la incidencia de fracturas. Denosumab es una alternativa potencial a los agonistas de los receptores de vitamina D y los bisfosfonatos para reducir la pérdida ósea posterior al trasplante; sin embargo, se necesitan más estudios para demostrar su seguridad en pacientes con una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) significativamente reducida. El juicio clínico sigue siendo la piedra angular de este complejo problema clínico, proporcionando una sólida base para la formación de clínicas combinadas de endocrinología y nefrología para tratar a pacientes con enfermedad renal crónica-trastorno mineral y óseo, antes y después del trasplante.

Los bisfosfonatos son análogos químicos de los pirofosfatos naturales (P-O-P), productos de degradación del metabolismo del trifosfato de adenosina. Los pirofosfatos se metabolizan rápidamente por la presencia ubicua de pirofosfatasas, mientras que los bisfosfonatos (P-C-P) no se metabolizan. Una vez que ingresan al torrente sanguíneo, los bifosfonatos son absorbidos rápidamente por el hueso, el único tejido que se une a los bifosfonatos. En el hueso, los bisfosfonatos inhiben la resorción ósea por dos mecanismos: uno fisicoquímico estabilizando la superficie calcio-fósforo y otro celular inhibiendo la actividad de los osteoclastos. Los bisfosfonatos son eliminados por el riñón tanto por filtración como por secreción tubular proximal activa. Los bisfosfonatos se retienen en el hueso en la cavidad de reabsorción de remodelación y la cantidad de bisfosfonato retenido probablemente en función del espacio de remodelación inicial, la tasa crónica de recambio óseo y la tasa de filtración glomerular (TFG). Mientras que los bisfosfonatos orales se absorben mal (menos del 1 % de una dosis única) y el 50 % se excreta sin cambios por el riñón, los bisfosfonatos intravenosos muestran una biodisponibilidad del 100 % y todavía el 50 % de una dosis intravenosa se excreta por el riñón. El tratamiento con bisfosfonatos antes y después del trasplante renal tuvo un efecto favorable sobre la DMO, siendo preferibles los bisfosfonatos, como el pamidronato y el alendronato, a otros tratamientos.

Denosumab es un anticuerpo monoclonal humano completo contra el activador del receptor del ligando del factor nuclear kappa-B (RANKL), una citoquina que es esencial para la formación, función y supervivencia de los osteoclastos. Al unirse a RANKL, denosumab previene la interacción de RANKL con RANK en los osteoclastos e inhibe de manera reversible la resorción ósea mediada por osteoclastos. Fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. en junio de 2010 como un nuevo tratamiento para la osteoporosis posmenopáusica en mujeres con alto riesgo de fracturas. Denosumab no tiene aclaramiento renal, lo que lo hace más atractivo que los bisfosfonatos en pacientes con importante disfunción del injerto, aunque hay pocos datos de su uso en población trasplantada. El tratamiento con denosumab puede ser útil para mejorar la salud ósea en el primer año después del trasplante renal y fue seguro excepto por un mayor número de infecciones del tracto urinario y episodios asintomáticos de hipocalcemia.

No hay estudios comparativos de diferentes agentes disponibles para el tratamiento de RTR, que siguen siendo una población heterogénea en términos de función renal. Sin embargo, dado que la pérdida ósea es mayor en los primeros 12 meses, cualquier beneficio será mayor en este período. Las guías KDIGO 2017 sugieren que se considere el tratamiento con vitamina D, calcitriol/alfacalcidol y/o agentes antirresortivos en pacientes en los primeros 12 meses después del trasplante renal con una tasa de filtración glomerular estimada superior a aproximadamente 30 ml/min/1,73 m2 y baja DMO.

Finalmente, este estudio comparativo prospectivo de intervención se llevará a cabo para comparar la eficacia y tolerabilidad de alendronato versus denosumab en receptores de trasplante renal de novo con densidad mineral ósea reducida, en los primeros 12 meses de tratamiento después del trasplante renal.