신장 이식 환자에서 알렌드로네이트와 데노수맙 비교

만성 신장 질환(CKD) 환자는 KDIGO에서 "광물 및 뼈 장애"(CKD-MBD)로 정의한 복잡한 형태의 골 질환을 나타냅니다. CKD-MBD는 일반적으로 두 가지 병리학적 장애, 즉 혈관 석회화 및 만성 신장 질환과 관련된 뼈 건강 장애인 신장 골이영양증을 포함합니다. 신장 골이영양증과 관련된 합병증 중 엉덩이 또는 척추 골절은 말기 신장 질환 환자의 이환율 및 사망률 증가와 관련이 있습니다.

CKD-MBD는 CKD로 인한 무기질 및 골 대사 장애를 다음 중 하나 또는 모두와 연관시키는 전신 질환입니다: 칼슘, 인, 부갑상선 호르몬 또는 비타민 D 대사 이상; 뼈 회전율, 광물화, 부피, 선형 성장 또는 강도의 이상; 또는 혈관 또는 기타 연조직 석회화. 결과적으로, 최근에 이식된 환자의 뼈 상태는 수년간의 CKD-MBD를 반영하기 때문에 이 집단에서 뼈 상태를 평가하는 것이 유용할 것입니다.

임상적 초점이 동종이식 기능 및 면역학적 후유증에 있을 때 뼈 질환의 관리는 이식 후 종종 무시되었습니다. 그러나 대부분의 신장 이식 수혜자(RTR)는 기존 CKD-MBD를 가지고 있어 미네랄 대사에 변화가 생기고 골밀도(BMD) 및 골질이 감소하여 골절 및 심혈관 질환 발생률이 증가합니다. 비역동성 골 질환을 포함한 기존의 신장 골이영양증은 면역억제제(글루코코르티코이드 및 칼시뉴린 억제제), 다양한 신장 동종이식 기능 및 이식 후 진성 당뇨병의 사용에 의해 이식 후 추가로 영향을 받습니다.

성공적인 신장 이식은 신장 골이영양증의 발달과 관련된 많은 대사 이상을 교정합니다. 그러나 골감소증과 골다공증은 이식편이 잘 작동하는 환자에서도 널리 퍼져 있습니다. 심혈관 위험, 이식 후 당뇨병, 암 및 뼈 질환과 같은 장기 이환율에 영향을 미치는 요인을 해결함으로써 이식 후기 합병증을 예방하고 환자의 삶의 질에 대한 관심이 높아지고 있습니다.

신장 이식 수용자의 뼈 질환의 스펙트럼에는 신장 골이영양증, 골다공증, 골절 및 골괴사가 포함됩니다. 이식 후 초기 연구에서는 BMD가 처음 6개월 동안 4%-10% 감소하고 6개월에서 12개월 사이에 요추 BMD가 0.4%-4.5% 더 감소하는 것으로 나타났습니다. 1년 후 BMD는 더 이상 감소하지 않고 비교적 안정적으로 유지되지만 건강한 대조군보다 상당히 낮은 수준입니다. 이러한 BMD 감소는 골절 위험 증가에 기여합니다.

골다공증은 낮은 BMD 및 골질과 함께 손상된 골강도를 특징으로 하는 골격 장애로 정의되며 골절 및 뼈 취약성의 위험이 증가하기 쉽습니다. 골다공증은 또한 BMD를 사용하여 정량적으로 정의되었으며 이중 X선 흡수계측법(DEXA)으로 측정한 개인의 BMD와 참조 집단의 BMD를 비교하는 표준 편차(SD) 점수로 표현될 수 있습니다. ≤ -2.5인 T-점수는 골다공증을 나타냅니다.

RTR에서 골다공증 진단 평가와 관련된 비침습적 비용 효율적인 도구는 DEXA 스캔을 사용한 BMD 모니터링입니다. BMD는 단위 부피당(체적 밀도) 또는 단위 면적당(면적 밀도) 골 질량의 양이며, 둘 다 밀도 측정 기술로 생체 내에서 측정할 수 있습니다. 다른 곳에서 검토되는 다양한 기술을 사용하여 뼈 미네랄을 평가할 수 있습니다. 가장 널리 사용되는 방법은 뼈의 X선 흡수측정법, 특히 이중 에너지 X선 흡수측정법을 기반으로 하는데, 이는 X선 흡수가 뼈가 가장 중요한 공급원인 조직의 칼슘 함량에 매우 민감하기 때문입니다.

DEXA는 환자의 뼈에 에너지 수준이 다른 두 개의 방사선 사진 빔을 조준하여 얻습니다. 연조직 흡수를 뺀 후 BMD를 결정합니다. DEXA는 일반 인구에서 BMD를 측정하기 위해 가장 널리 사용되는 비침습적 기술입니다. DEXA에 의한 낮은 BMD는 골절에 대한 견고하고 일관된 위험 요소이며 BMD를 증가시키는 치료는 골절 위험을 감소시킵니다.

골밀도는 T- 또는 Z 점수로 가장 자주 설명되며 둘 다 SD 단위입니다. T-점수는 개인의 BMD가 젊고 건강한 개인에서 예상되는 평균값과 다른 SD의 수를 나타냅니다. Z 점수는 개인의 BMD가 연령 및 성별에 대해 예상되는 평균값과 다른 SD의 수를 나타냅니다. 주로 어린이와 청소년에게 사용됩니다.

뼈 손실은 이식 후 처음 6-12개월에 가장 크며, 이 기간 동안 모든 개입이 가장 큰 이점이 될 수 있습니다. 골흡수억제제는 모두 골흡수를 억제합니다. FDA 승인 항흡수제에는 칼시토닌, 에스트로겐, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 비스포스포네이트 및 데노수맙이 포함됩니다. 각 항흡수제는 고유한 작용 메커니즘을 가지고 있습니다. 비스포스포네이트와 덴수맙은 골다공증에 가장 널리 사용되는 항흡수제이기 때문에 여기서는 이 두 가지 제제에 초점을 맞춥니다.

비스포스포네이트가 이식 후 뼈 손실을 예방한다는 강력한 증거가 있습니다. 그러나 이것이 골절 발생률의 감소로 명확하게 확장된다는 데이터가 부족합니다. 데노수맙은 이식 후 뼈 손실을 줄이는 데 있어 비타민 D 수용체 작용제와 비스포스포네이트에 대한 잠재적 대안입니다. 그러나 추정 사구체 여과율(eGFR)이 유의하게 감소한 환자에서 안전성을 입증하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다. 임상적 판단은 이 복잡한 임상 문제의 초석으로 남아 있으며, 이식 전후에 만성 신장 질환-미네랄 및 뼈 장애 환자를 치료하기 위해 내분비학 및 신장학 통합 클리닉 형성에 대한 강력한 근거를 제공합니다.

비스포스포네이트는 아데노신 삼인산 대사의 분해 산물인 자연 발생 피로인산염(P-O-P)의 화학적 유사체입니다. 파이로포스페이트는 파이로포스파타아제의 편재에 의해 빠르게 대사되는 반면, 비스포스포네이트(P-C-P)는 대사되지 않습니다. 일단 혈류에 들어가면 비스포스포네이트는 비스포스포네이트에 결합하는 유일한 조직인 뼈에 빠르게 흡수됩니다. 뼈에서 비스포스포네이트는 칼슘-인 표면을 안정화하는 물리화학적 메커니즘과 파골세포 활동을 억제하는 세포 메커니즘의 두 가지 메커니즘으로 골 재흡수를 억제합니다. 비스포스포네이트는 여과 및 활성 근위세뇨관 분비에 의해 신장에서 제거됩니다. 비스포스포네이트는 재형성 재흡수 공동의 뼈에 유지되며, 비스포스포네이트의 양은 아마도 기준선 재형성 공간, 만성 골 교체율 및 사구체 여과율(GFR)의 기능에 따라 유지됩니다. 경구용 비스포스포네이트는 흡수율이 낮고(1회 투여량의 1% 미만) 50%가 신장에서 변하지 않고 배설되는 반면, 정맥 내 비스포스포네이트는 100% 생체이용률을 보여 정맥 내 투여량의 50%가 신장에서 배설됩니다. 신이식 전후에 비스포스포네이트를 사용한 치료는 BMD에 좋은 영향을 미쳤으며, 파미드로네이트, 알렌드로네이트와 같은 비스포스포네이트가 다른 치료법보다 선호되었다.

데노수맙은 파골세포의 형성, 기능 및 생존에 필수적인 사이토카인인 핵 인자 카파-B 리간드(RANKL)의 수용체 활성화제에 대한 전장 인간 단클론 항체입니다. 데노수맙은 RANKL을 결합함으로써 파골세포에서 RANKL과 RANK의 상호작용을 방지하고 파골세포 매개 뼈 흡수를 가역적으로 억제합니다. 골절 위험이 높은 여성의 폐경 후 골다공증에 대한 새로운 치료제로 2010년 6월 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았습니다. Denosumab은 신장에서 제거되지 않으므로 이식 인구에서 사용에 대한 데이터는 거의 없지만 상당한 이식 기능 장애가 있는 환자에서 bisphosphonate보다 더 매력적입니다. 데노수맙 치료는 신장 이식 후 첫 해에 뼈 건강을 개선하는 데 유용할 수 있으며 더 많은 요로 감염과 저칼슘혈증의 무증상 에피소드를 제외하고는 안전했습니다.

신장 기능 측면에서 이질적인 집단으로 남아 있는 RTR의 치료에 사용할 수 있는 여러 약제에 대한 비교 연구는 없습니다. 그러나 처음 12개월 동안 뼈 손실이 가장 크다는 점을 고려하면 이 기간에 어떤 이점도 가장 클 것입니다. KDIGO 2017 가이드라인에서는 신장 이식 후 처음 12개월 이내에 추정 사구체 여과율이 약 30 ml/min/1.73 이상인 환자에게 비타민 D, 칼시트리올/알파칼시돌 및/또는 항흡수제 치료를 고려할 것을 제안합니다. m2 및 낮은 BMD.

마지막으로, 이 전향적 중재적 비교 연구는 신장 이식 후 첫 12개월 치료에서 골밀도가 감소된 새로운 신장 이식 수용자에서 알렌드로네이트 대 데노수맙의 효능 및 내약성을 비교하기 위해 수행될 것입니다.