Alendronate versus Denosumab chez les patients transplantés rénaux

Les patients atteints d'insuffisance rénale chronique (IRC) présentent une forme complexe de maladie osseuse définie par le KDIGO comme un "trouble minéral et osseux" (CKD-MBD). La CKD-MBD englobe généralement deux troubles pathologiques, à savoir la calcification vasculaire et l'ostéodystrophie rénale, qui est l'altération de la santé osseuse associée à la maladie rénale chronique. Parmi les complications associées à l'ostéodystrophie rénale, les fractures de la hanche ou des vertèbres sont associées à une augmentation de la morbidité et de la mortalité chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale.

CKD-MBD est une maladie systémique qui lie les troubles du métabolisme minéral et osseux dus à l'IRC à l'un ou à l'ensemble des éléments suivants : anomalies du métabolisme du calcium, du phosphore, de l'hormone parathyroïdienne ou de la vitamine D ; anomalies du remodelage osseux, de la minéralisation, du volume, de la croissance linéaire ou de la résistance ; ou une calcification vasculaire ou d'autres tissus mous. Par conséquent, puisque le statut osseux des patients récemment transplantés reflète plusieurs années de CKD-MBD, il serait utile d'évaluer le statut osseux dans cette population.

La prise en charge de la maladie osseuse a souvent été négligée après la transplantation, lorsque l'accent clinique est mis sur la fonction de l'allogreffe et les séquelles immunologiques. Cependant, la plupart des greffés rénaux (RTR) ont une CKD-MBD préexistante, ce qui entraîne des modifications du métabolisme minéral et une réduction de la densité minérale osseuse (DMO) et de la qualité, qui sont liées à une incidence accrue de fractures et de maladies cardiovasculaires. L'ostéodystrophie rénale préexistante, y compris la maladie osseuse adynamique, est davantage affectée après la transplantation par l'utilisation de médicaments immunosuppresseurs (glucocorticoïdes et inhibiteurs de la calcineurine), la fonction variable de l'allogreffe rénale et le diabète sucré post-transplantation.

Une transplantation rénale réussie corrige de nombreuses anomalies métaboliques associées au développement de l'ostéodystrophie rénale. Cependant, l'ostéopénie et l'ostéoporose restent fréquentes, même chez les patients dont les greffons fonctionnent bien. Une attention croissante s'est portée sur la prévention des complications tardives de la transplantation et sur la qualité de vie des patients en abordant les facteurs affectant la morbidité à long terme, tels que le risque cardiovasculaire, le diabète sucré post-transplantation, le cancer et les maladies osseuses.

Le spectre des maladies osseuses chez les greffés rénaux comprend l'ostéodystrophie rénale, l'ostéoporose, la fracture osseuse et l'ostéonécrose. Des études antérieures après la transplantation indiquent que la DMO diminue de 4 % à 10 % au cours des 6 premiers mois, avec une nouvelle diminution de 0,4 % à 4,5 % de la DMO lombaire entre 6 et 12 mois. Après 1 an, la DMO reste relativement stable sans autre déclin mais à des niveaux significativement inférieurs à ceux des témoins sains. Cette réduction de la DMO contribue à un risque accru de fractures.

L'ostéoporose est définie comme un trouble squelettique caractérisé par une résistance osseuse compromise avec une DMO et une qualité osseuse faibles prédisposant à un risque accru de fracture et de fragilité osseuse. L'ostéoporose a également été définie quantitativement à l'aide de la DMO et peut être exprimée sous la forme d'un score d'écart type (SD) comparant la DMO d'un individu à celle d'une population de référence, telle que mesurée par absorptiométrie à rayons X double (DEXA). Un T-score ≤ -2,5 indique une ostéoporose.

Dans les RTR, un outil non invasif et rentable concernant l'évaluation diagnostique de l'ostéoporose est la surveillance de la DMO avec les scanners DEXA. La DMO est la quantité de masse osseuse par unité de volume (densité volumétrique) ou par unité de surface (densité surfacique), et les deux peuvent être mesurées in vivo par des techniques densitométriques. Une grande variété de techniques est disponible pour évaluer le minéral osseux qui sont examinées ailleurs. Les plus utilisées sont basées sur l'absorptiométrie osseuse à rayons X, en particulier l'absorptiométrie à rayons X bi-énergie, car l'absorption des rayons X est très sensible à la teneur en calcium du tissu dont l'os est la source la plus importante.

La DEXA est obtenue en dirigeant deux faisceaux radiographiques avec des niveaux d'énergie différents sur les os du patient. Après avoir soustrait l'absorption des tissus mous, la DMO est déterminée. La DEXA est la technique non invasive la plus utilisée pour mesurer la DMO dans la population générale. Une faible DMO par DEXA est un facteur de risque robuste et constant de fracture et les traitements qui augmentent la DMO réduisent le risque de fracture.

La densité minérale osseuse est le plus souvent décrite comme un score T ou Z, qui sont tous deux des unités de SD. Le T-score décrit le nombre de SD par lequel la DMO chez un individu diffère de la valeur moyenne attendue chez les jeunes individus en bonne santé. Le score Z décrit le nombre de SD par lequel la DMO d'un individu diffère de la valeur moyenne attendue pour l'âge et le sexe. Il est surtout utilisé chez les enfants et les adolescents.

La perte osseuse est la plus importante au cours des 6 à 12 premiers mois suivant la transplantation, période au cours de laquelle toute intervention est susceptible d'être la plus bénéfique. Les agents anti-résorption inhibent tous la résorption osseuse. Les agents anti-résorption approuvés par la FDA comprennent la calcitonine, les œstrogènes, les modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes, les bisphosphonates et le dénosumab. Chaque agent anti-résorption possède son propre mécanisme d'action. Puisque les bisphosphonates et le densoumab sont les agents anti-résorptif les plus utilisés pour l'ostéoporose, ces deux agents seront concentrés ici.

Il existe des preuves solides que les bisphosphonates préviennent la perte osseuse post-transplantation ; cependant, les données manquent pour que cela s'étende clairement à une réduction de l'incidence des fractures. Le dénosumab est une alternative potentielle aux agonistes des récepteurs de la vitamine D et aux bisphosphonates pour réduire la perte osseuse post-transplantation ; cependant, d'autres études sont nécessaires pour démontrer son innocuité chez les patients présentant un taux de filtration glomérulaire estimé (DFGe) significativement réduit. Le jugement clinique reste la pierre angulaire de ce problème clinique complexe, fournissant une justification solide pour la création de cliniques combinées d'endocrinologie et de néphrologie pour traiter les patients atteints de maladie rénale chronique - troubles minéraux et osseux, avant et après la transplantation.

Les bisphosphonates sont des analogues chimiques des pyrophosphates naturels (P-O-P), produits de dégradation du métabolisme de l'adénosine triphosphate. Les pyrophosphates sont rapidement métabolisés par la présence omniprésente de pyrophosphatases, tandis que les bisphosphonates (P-C-P) ne sont pas métabolisés. Une fois entrés dans la circulation sanguine, les bisphosphonates sont rapidement absorbés par les os, le seul tissu qui lie les bisphosphonates. Dans l'os, les bisphosphonates inhibent la résorption osseuse par deux mécanismes : un physicochimique stabilisant la surface calcium-phosphore et un cellulaire en inhibant l'activité des ostéoclastes. Les bisphosphonates sont éliminés par le rein à la fois par filtration et sécrétion tubulaire proximale active. Les bisphosphonates sont retenus dans l'os dans la cavité de résorption du remodelage et la quantité de bisphosphonates retenus est probablement fonction de l'espace de remodelage de base, du taux chronique de renouvellement osseux et du taux de filtration glomérulaire (DFG). Alors que les bisphosphonates oraux sont faiblement absorbés (moins de 1 % d'une dose unique) et excrétés à 50 % sous forme inchangée par le rein, les bisphosphonates intraveineux présentent une biodisponibilité de 100 % avec encore 50 % d'une dose intraveineuse excrétée par le rein. Le traitement par bisphosphonates avant et après transplantation rénale a eu un effet favorable sur la DMO, les bisphosphonates, tels que le pamidronate et l'alendronate, étant préférables aux autres traitements.

Le dénosumab est un anticorps monoclonal humain complet dirigé contre l'activateur du récepteur du ligand du facteur nucléaire kappa-B (RANKL), une cytokine essentielle à la formation, à la fonction et à la survie des ostéoclastes. En liant RANKL, le dénosumab empêche l'interaction de RANKL avec RANK sur les ostéoclastes et inhibe de manière réversible la résorption osseuse médiée par les ostéoclastes. Il a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis en juin 2010 comme nouveau traitement de l'ostéoporose post-ménopausique chez les femmes à haut risque de fractures. Le dénosumab n'est pas éliminé par voie rénale, ce qui le rend plus attractif que les bisphosphonates chez les patients présentant un dysfonctionnement important du greffon, bien qu'il existe peu de données sur son utilisation dans la population transplantée. Le traitement par denosumab peut être utile pour améliorer la santé osseuse au cours de la première année suivant la transplantation rénale et était sans danger, sauf pour un nombre plus élevé d'infections des voies urinaires et d'épisodes asymptomatiques d'hypocalcémie.

Il n'existe pas d'études comparatives des différents agents disponibles pour le traitement des RTR, qui restent une population hétérogène en termes de fonction rénale. Cependant, étant donné que la perte osseuse est la plus importante au cours des 12 premiers mois, tout bénéfice sera le plus important au cours de cette période. Les directives KDIGO 2017 suggèrent qu'un traitement avec de la vitamine D, du calcitriol/alfacalcidol et/ou des agents anti-résorptifs soit envisagé chez les patients au cours des 12 premiers mois après une greffe de rein avec un débit de filtration glomérulaire estimé supérieur à environ 30 ml/min/1,73 m2 et faible DMO.

Enfin, cette étude comparative interventionnelle prospective sera menée pour comparer l'efficacité et la tolérance de l'alendronate versus le dénosumab chez des receveurs de greffe rénale de novo présentant une densité minérale osseuse réduite, au cours des 12 premiers mois de traitement après une greffe de rein.