阿仑膦酸盐与地诺单抗在肾移植患者中的对比

慢性肾病 (CKD) 患者表现出一种复杂形式的骨病，KDIGO 将其定义为“矿物质和骨病”(CKD-MBD)。 CKD-MBD 通常包括两种病理障碍，即血管钙化和肾性骨营养不良，这是与慢性肾脏病相关的骨骼健康损害。 在与肾性骨营养不良相关的并发症中，髋部或椎骨骨折与终末期肾病患者的发病率和死亡率增加有关。

CKD-MBD 是一种全身性疾病，将 CKD 引起的矿物质和骨代谢紊乱与以下一种或所有情况联系起来：钙、磷、甲状旁腺激素或维生素 D 代谢异常；骨转换、矿化、体积、线性生长或强度异常；或血管或其他软组织钙化。 因此，由于最近接受移植的患者的骨骼状态反映了数年的 CKD-MBD，因此评估该人群的骨骼状态将是有用的。

当临床重点放在同种异体移植物功能和免疫后遗症上时，骨病的管理在移植后常常被忽视。 然而，大多数肾移植受者 (RTR) 之前就患有 CKD-MBD，这会导致矿物质代谢发生变化以及骨矿物质密度 (BMD) 和质量下降，这与骨折和心血管疾病的发病率增加有关。 移植后使用免疫抑制药物（糖皮质激素和神经钙蛋白抑制剂）、不同的肾同种异体移植物功能和移植后糖尿病会进一步影响预先存在的肾性骨营养不良，包括动力性骨病。

成功的肾移植纠正了许多与肾性骨营养不良发展相关的代谢异常。 然而，骨质减少和骨质疏松症仍然普遍存在，即使在移植物功能良好的患者中也是如此。 通过解决影响长期发病率的因素，如心血管风险、移植后糖尿病、癌症和骨病，越来越多的注意力集中在预防移植的晚期并发症和患者的生活质量上。

肾移植受者的骨病范围包括肾性骨营养不良、骨质疏松症、骨折和骨坏死。 移植后的早期研究表明，前 6 个月骨密度下降 4%-10%，腰椎骨密度在 6 至 12 个月进一步下降 0.4%-4.5%。 1 年后，BMD 保持相对稳定，没有进一步下降，但明显低于健康对照组。 BMD 的这种降低导致骨折风险增加。

骨质疏松症被定义为骨骼疾病，其特征是骨强度受损，BMD 和骨质量低，容易增加骨折和骨脆性的风险。 骨质疏松症也已使用 BMD 进行定量定义，并且可以表示为标准差 (SD) 分数，将个体的 BMD 与通过双 X 射线吸收测定法 (DEXA) 测量的参考人群的 BMD 进行比较。 ≤ -2.5 的 T 分数表示骨质疏松症。

在 RTR 中，一种关于骨质疏松症诊断评估的非侵入性成本效益工具是使用 DEXA 扫描进行 BMD 监测。 BMD 是每单位体积（体积密度）或每单位面积（面密度）的骨量，两者都可以通过密度测定技术在体内测量。 有多种技术可用于评估其他地方综述的骨矿物质。 最广泛使用的是基于骨骼的 X 射线吸收测定法，特别是双能 X 射线吸收测定法，因为 X 射线的吸收对组织的钙含量非常敏感，其中骨骼是最重要的来源。

DEXA 是通过将具有不同能量水平的两个射线照相光束对准患者的骨骼而获得的。 减去软组织吸收后，确定 BMD。 DEXA 是在一般人群中测量 BMD 的最广泛使用的无创技术。 DEXA 测得的低 BMD 是一个强有力且一致的骨折风险因素，增加 BMD 的治疗可降低骨折风险。

骨矿物质密度通常被描述为 T 或 Z 分数，两者都是 SD 的单位。 T 分数描述了个体 BMD 与年轻健康个体的预期平均值不同的 SD 数量。 Z 分数描述了个体 BMD 与年龄和性别的预期平均值之间的差异的 SD 数量。 它主要用于儿童和青少年。

骨质流失在移植后的前 6-12 个月内最为严重，在此期间任何干预措施都可能带来最大益处。 抗再吸收剂均抑制骨再吸收。 FDA 批准的抗再吸收剂包括降钙素、雌激素、选择性雌激素受体调节剂、双膦酸盐和狄诺塞麦。 每种抗吸收剂都有各自独特的作用机制。 由于双膦酸盐和 densoumab 是最广泛使用的骨质疏松抗再吸收药物，因此这里将重点介绍这两种药物。

有强有力的证据表明双膦酸盐可以防止移植后骨质流失；然而，缺乏数据表明这可以明确扩展到骨折发生率的降低。 在减少移植后骨丢失方面，狄诺塞麦是维生素 D 受体激动剂和双膦酸盐的潜在替代品；然而，需要进一步的研究来证明其在估计肾小球滤过率 (eGFR) 显着降低的患者中的安全性。 临床判断仍然是这一复杂临床问题的基石，为内分泌学和肾脏病学联合门诊的形成提供了强有力的理论依据，以在移植前后治疗慢性肾脏病-矿物质和骨紊乱患者。

双膦酸盐是天然存在的焦磷酸盐 (P-O-P) 的化学类似物，焦磷酸盐是三磷酸腺苷代谢的降解产物。 焦磷酸盐因焦磷酸酶的普遍存在而被快速代谢，而双膦酸盐 (P-C-P) 则不被代谢。 一旦进入血流，双膦酸盐会迅速被骨骼吸收，骨骼是唯一结合双膦酸盐的组织。 在骨骼中，双膦酸盐通过两种机制抑制骨吸收：一种是稳定钙磷表面的物理化学机制，另一种是通过抑制破骨细胞活性的细胞机制。 双膦酸盐通过滤过和活性近端肾小管分泌被肾脏清除。 双膦酸盐保留在重塑再吸收腔的骨中，保留的双膦酸盐的量可能与基线重塑空间、骨转换的慢性速率和肾小球滤过率 (GFR) 相关。 虽然口服双膦酸盐吸收不良（小于单次剂量的 1%）并且其中 50% 以原形经肾脏排泄，但静脉注射双膦酸盐显示出 100% 的生物利用度，仍有 50% 的静脉剂量由肾脏排泄。 肾移植前后双膦酸盐治疗对 BMD 有有利影响，双膦酸盐，如帕米膦酸盐和阿仑膦酸盐，优于其他治疗。

Denosumab 是一种针对核因子 kappa-B 配体 (RANKL) 受体激活剂的全长人单克隆抗体，RANKL 是一种对破骨细胞的形成、功能和存活至关重要的细胞因子。 通过结合 RANKL，狄诺塞麦阻止 RANKL 与破骨细胞上的 RANK 相互作用，并可逆地抑制破骨细胞介导的骨吸收。 它于 2010 年 6 月被美国食品和药物管理局批准为治疗高骨折风险女性绝经后骨质疏松症的新疗法。 狄诺塞麦不经肾脏清除，这使得它比双膦酸盐在移植物功能障碍严重的患者中更具吸引力，尽管其在移植人群中的使用数据很少。 狄诺塞麦治疗可能有助于改善肾移植后第一年的骨骼健康，并且是安全的，除了尿路感染和无症状的低钙血症发作次数较多。

没有可用于治疗 RTR 的不同药物的比较研究，就肾功能而言，RTR 仍然是一个异质人群。 然而，鉴于前 12 个月骨质流失最多，因此在此期间的任何益处都将最大。 KDIGO 2017 年指南建议，在肾移植后的前 12 个月内，估计肾小球滤过率大于约 30 ml/min/1.73 的患者应考虑使用维生素 D、骨化三醇/阿法骨化醇和/或抗吸收剂治疗 m2 和低骨密度。

最后，将进行这项前瞻性干预比较研究，以比较阿仑膦酸盐与狄诺塞麦在肾移植后头 12 个月治疗中骨密度降低的新肾移植受者的疗效和耐受性。