Alendronát versus denosumab u pacientů po transplantaci ledviny

Pacienti s chronickým onemocněním ledvin (CKD) vykazují komplexní formu onemocnění kostí definovanou KDIGO jako "minerální a kostní porucha" (CKD-MBD). CKD-MBD obecně zahrnuje dvě patologické poruchy, jmenovitě vaskulární kalcifikaci a renální osteodystrofii, což je poškození zdraví kostí spojené s chronickým onemocněním ledvin. Mezi komplikacemi spojenými s renální osteodystrofií jsou zlomeniny kyčle nebo obratlů spojeny se zvýšením morbidity a mortality u pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin.

CKD-MBD je systémové onemocnění, které spojuje poruchy metabolismu minerálů a kostí způsobené CKD buď s jedním nebo se všemi z následujících: abnormality metabolismu vápníku, fosforu, parathormonu nebo vitaminu D; abnormality kostního obratu, mineralizace, objemu, lineárního růstu nebo síly; nebo vaskulární nebo jiná kalcifikace měkkých tkání. V důsledku toho, protože kostní stav u nedávno transplantovaných pacientů odráží několik let CKD-MBD, bylo by užitečné posoudit kostní stav u této populace.

Léčba kostního onemocnění byla po transplantaci často opomíjena, kdy se klinický důraz klade na funkci aloštěpu a imunologické následky. Většina příjemců renálního transplantátu (RTR) má však již existující CKD-MBD, což má za následek změny minerálního metabolismu a sníženou kostní minerální hustotu (BMD) a kvalitu, což souvisí se zvýšeným výskytem zlomenin a kardiovaskulárních onemocnění. Preexistující renální osteodystrofie, včetně adynamického kostního onemocnění, je dále po transplantaci ovlivněna použitím imunosupresivních léků (glukokortikoidy a inhibitory kalcineurinu), variabilní funkcí renálního aloštěpu a potransplantačním diabetes mellitus.

Úspěšná transplantace ledvin upravuje mnoho metabolických abnormalit spojených s rozvojem renální osteodystrofie. Osteopenie a osteoporóza však zůstávají převládající, a to i u pacientů s dobře fungujícími štěpy. Zvýšená pozornost se zaměřuje na prevenci pozdních komplikací transplantace a na kvalitu života pacientů zaměřením na faktory ovlivňující dlouhodobou morbiditu, jako je kardiovaskulární riziko, potransplantační diabetes mellitus, rakovina a onemocnění kostí.

Spektrum kostních onemocnění u příjemců transplantovaných ledvin zahrnuje renální osteodystrofii, osteoporózu, zlomeniny kostí a osteonekrózu. Dřívější studie po transplantaci ukazují, že BMD klesá o 4–10 % v prvních 6 měsících, s dalším poklesem o 0,4–4,5 % u bederní BMD mezi 6. a 12. měsícem. Po 1 roce zůstává BMD relativně stabilní bez dalšího poklesu, ale na významně nižších úrovních než u zdravých kontrol. Toto snížení BMD přispívá ke zvýšenému riziku zlomenin.

Osteoporóza je definována jako kosterní porucha charakterizovaná sníženou pevností kostí s nízkou BMD a kvalitou kostí, která predisponuje ke zvýšenému riziku zlomenin a křehkosti kostí. Osteoporóza byla také kvantitativně definována pomocí BMD a může být vyjádřena jako skóre směrodatné odchylky (SD) srovnávající BMD jednotlivce s BMD referenční populace, jak bylo měřeno duální rentgenovou absorpciometrií (DEXA). T-skóre, které je ≤ -2,5, svědčí pro osteoporózu.

U RTR je neinvazivním a nákladově efektivním nástrojem pro diagnostické hodnocení osteoporózy monitorování BMD pomocí DEXA skenů. BMD je množství kostní hmoty na jednotku objemu (objemová hustota) nebo na jednotku plochy (areální hustota) a obojí lze měřit in vivo denzitometrickými technikami. K hodnocení kostního minerálu je k dispozici široká škála technik, které jsou přezkoumány jinde. Nejpoužívanější jsou založené na rentgenové absorbciometrii kosti, zejména na dvouenergetické rentgenové absorpci, protože absorpce rentgenového záření je velmi citlivá na obsah vápníku v tkáni, jehož nejdůležitějším zdrojem je kost.

DEXA se získá nasměrováním dvou paprsků rentgenového snímku s různými energetickými hladinami na kosti pacienta. Po odečtení absorpce měkkých tkání se stanoví BMD. DEXA je nejrozšířenější neinvazivní technika pro měření BMD v běžné populaci. Nízká BMD od DEXA je robustní a konzistentní rizikový faktor pro zlomeniny a léčba, která zvyšuje BMD, snižuje riziko zlomenin.

Minerální hustota kostí je nejčastěji popisována jako T- nebo Z skóre, přičemž obě jsou jednotkami SD. T-skóre popisuje počet SD, o které se BMD u jedince liší od střední hodnoty očekávané u mladých zdravých jedinců. Z-skóre popisuje počet SD, o který se BMD u jednotlivce liší od průměrné hodnoty očekávané pro věk a pohlaví. Nejčastěji se používá u dětí a dospívajících.

Ztráta kostní hmoty je největší v prvních 6-12 měsících po transplantaci, v tomto období bude pravděpodobně největší přínos jakýkoli zásah. Všechna antiresorpční činidla inhibují kostní resorpci. Mezi antiresorpční činidla schválená FDA patří kalcitonin, estrogeny, selektivní modulátory estrogenových receptorů, bisfosfonáty a denosumab. Každé antiresorpční činidlo má vlastní jedinečný mechanismus účinku. Vzhledem k tomu, že bisfosfonáty a densoumab jsou nejpoužívanějšími antiresorpčními činidly pro osteoporózu, zaměříme se zde na tato dvě činidla.

Existují pádné důkazy, že bisfosfonáty zabraňují potransplantačnímu úbytku kostní hmoty; chybí však údaje, které by se jasně týkaly snížení výskytu zlomenin. Denosumab je potenciální alternativou agonistů receptoru vitaminu D a bisfosfonátů při snižování posttransplantačního úbytku kostní hmoty; jsou však zapotřebí další studie k prokázání jeho bezpečnosti u pacientů s významně sníženou odhadovanou glomerulární filtrací (eGFR). Klinický úsudek zůstává základním kamenem tohoto komplexního klinického problému a poskytuje silné odůvodnění pro vytvoření kombinovaných endokrinologických a nefrologických klinik pro léčbu pacientů s chronickým onemocněním ledvin-minerální a kostní poruchou před a po transplantaci.

Bisfosfonáty jsou chemické analogy přirozeně se vyskytujících pyrofosfátů (P-O-P), degradačních produktů metabolismu adenosintrifosfátu. Pyrofosfáty jsou rychle metabolizovány všudypřítomnou přítomností pyrofosfatáz, zatímco bisfosfonáty (P-C-P) metabolizovány nejsou. Jakmile se bisfosfonáty dostanou do krevního řečiště, jsou rychle vychytávány kostí, jedinou tkání, která bisfosfonáty váže. V kosti bisfosfonáty inhibují kostní resorpci dvěma mechanismy: fyzikálněchemickým stabilizujícím povrch vápníku a fosforu a buněčným inhibicí aktivity osteoklastů. Bisfosfonáty jsou vylučovány ledvinami jak filtrací, tak aktivní proximální tubulární sekrecí. Bisfosfonáty jsou zadržovány v kosti v remodelační resorpční dutině a množství bisfosfonátů zadržených pravděpodobně v závislosti na základním remodelačním prostoru, chronické rychlosti kostního obratu a rychlosti glomerulární filtrace (GFR). Zatímco perorální bisfosfonáty se špatně vstřebávají (méně než 1 % jednotlivé dávky) a 50 % z nich se vylučuje ledvinami v nezměněné podobě, intravenózní bisfosfonáty vykazují 100% biologickou dostupnost, přičemž 50 % intravenózní dávky se vylučuje ledvinami. Léčba bisfosfonáty před a po transplantaci ledviny měla příznivý vliv na BMD, přičemž bisfosfonáty, jako je pamidronát a alendronát, byly vhodnější než jiná léčba.

Denosumab je plnohodnotná lidská monoklonální protilátka proti aktivátoru receptoru ligandu nukleárního faktoru kappa-B (RANKL), cytokinu, který je nezbytný pro tvorbu, funkci a přežití osteoklastů. Vazbou RANKL denosumab zabraňuje interakci RANKL s RANK na osteoklastech a reverzibilně inhibuje osteoklasty zprostředkovanou kostní resorpci. Byl schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv v červnu 2010 jako nová léčba postmenopauzální osteoporózy u žen, které jsou vystaveny vysokému riziku zlomenin. Denosumab není ledvinami odstraňován, což jej činí atraktivnějším než bisfosfonáty u pacientů s významnou dysfunkcí štěpu, ačkoli existuje jen málo údajů o jeho použití v populaci po transplantaci. Léčba denosumabem může být užitečná pro zlepšení zdraví kostí v prvním roce po transplantaci ledviny a byla bezpečná s výjimkou vyššího počtu infekcí močových cest a asymptomatických epizod hypokalcémie.

Neexistují žádné srovnávací studie různých činidel dostupných pro léčbu RTR, které zůstávají heterogenní populací, pokud jde o renální funkce. Avšak vzhledem k tomu, že úbytek kostní hmoty je největší v prvních 12 měsících, jakýkoli přínos bude největší v tomto období. Pokyny KDIGO 2017 naznačují, že léčba vitaminem D, kalcitriolem/alfakalcidolem a/nebo antiresorpčními látkami by měla být zvážena u pacientů v prvních 12 měsících po transplantaci ledviny s odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace vyšší než přibližně 30 ml/min/1,73 m2 a nízkou BMD.

Nakonec bude provedena tato prospektivní intervenční srovnávací studie za účelem srovnání účinnosti a snášenlivosti alendronátu oproti denosumabu u příjemců transplantace ledviny de novo se sníženou kostní minerální denzitou v prvních 12 měsících léčby po transplantaci ledviny.