Alendronaatti vs. denosumabi munuaissiirtopotilailla

Potilailla, joilla on krooninen munuaissairaus (CKD), on monimutkainen luusairauden muoto, jonka KDIGO määrittelee "mineraali- ja luuhäiriöksi" (CKD-MBD). CKD-MBD kattaa yleensä kaksi patologista häiriötä, nimittäin verisuonten kalkkeutumisen ja munuaisten osteodystrofian, joka on krooniseen munuaissairauteen liittyvä luun terveyden heikkeneminen. Munuaisten osteodystrofiaan liittyvistä komplikaatioista lonkka- tai nikamamurtumat liittyvät sairastuvuuden ja kuolleisuuden lisääntymiseen potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus.

CKD-MBD on systeeminen sairaus, joka yhdistää CKD:n aiheuttamat kivennäis- ja luuaineenvaihduntahäiriöt yhteen tai kaikkiin seuraavista: kalsiumin, fosforin, lisäkilpirauhashormonin tai D-vitamiinin aineenvaihdunnan poikkeavuudet; luun vaihtuvuuden, mineralisaation, tilavuuden, lineaarisen kasvun tai lujuuden poikkeavuudet; tai verisuoni- tai muu pehmytkudosten kalkkeutuminen. Näin ollen, koska äskettäin siirrettyjen potilaiden luun tila heijastaa useiden vuosien CKD-MBD:tä, olisi hyödyllistä arvioida luun tila tässä populaatiossa.

Luusairauden hoito on usein laiminlyöty transplantaation jälkeen, kun kliininen painopiste on allograftin toiminnassa ja immunologisissa jälkiseurauksissa. Useimmilla munuaissiirteen saajilla (RTR) on kuitenkin jo olemassa CKD-MBD, mikä johtaa muutoksiin mineraalien aineenvaihdunnassa ja heikentyneeseen luun mineraalitiheyteen (BMD) ja laatuun, mikä liittyy lisääntyneeseen murtumien ja sydän- ja verisuonitautien ilmaantuvuuteen. Aiemmin olemassa olevaan munuaisten osteodystrofiaan, mukaan lukien adynaaminen luusairaus, vaikuttaa edelleen immunosuppressiivisten lääkkeiden (glukokortikoidit ja kalsineuriini-inhibiittorit) käyttö, vaihteleva munuaissiirteen toiminta ja transplantaation jälkeinen diabetes mellitus.

Onnistunut munuaisensiirto korjaa monia munuaisten osteodystrofian kehittymiseen liittyviä metabolisia poikkeavuuksia. Osteopenia ja osteoporoosi ovat kuitenkin edelleen yleisiä, jopa potilailla, joilla on hyvin toimivat siirteet. Yhä enemmän huomiota on kiinnitetty elinsiirron myöhäisten komplikaatioiden ehkäisyyn ja potilaan elämänlaatuun puuttumalla pitkäaikaissairauteen vaikuttaviin tekijöihin, kuten sydän- ja verisuoniriskiin, transplantaation jälkeiseen diabetekseen, syöpään ja luusairauksiin.

Munuaisensiirron saajien luusairauksien kirjo sisältää munuaisten osteodystrofian, osteoporoosin, luunmurtuman ja osteonekroosin. Aiemmat tutkimukset transplantaation jälkeen osoittavat, että BMD laskee 4–10 % ensimmäisten 6 kuukauden aikana ja lannerangan luun mineraalitiheys laskee edelleen 0,4–4,5 % 6–12 kuukauden välillä. Yhden vuoden jälkeen BMD pysyy suhteellisen vakaana ilman lisälaskua, mutta huomattavasti alhaisemmalla tasolla kuin terveillä kontrolleilla. Tämä BMD:n väheneminen lisää osaltaan murtumariskiä.

Osteoporoosi määritellään luuston sairaudeksi, jolle on tunnusomaista heikentynyt luun vahvuus, alhainen BMD ja luun laatu, mikä altistaa lisääntyneelle murtuman ja luun haurauden riskille. Osteoporoosi on myös määritelty kvantitatiivisesti käyttämällä BMD:tä, ja se voidaan ilmaista standardipoikkeamana (SD) vertaamalla yksilön BMD:tä vertailupopulaation vastaavaan kaksoisröntgenabsorptiometrialla (DEXA) mitattuna. T-pistemäärä, joka on ≤ -2,5, on osoitus osteoporoosista.

RTR:issä ei-invasiivinen ja kustannustehokas työkalu osteoporoosin diagnostisessa arvioinnissa on BMD-seuranta DEXA-skannauksilla. BMD on luumassan määrä tilavuusyksikköä (tilavuustiheys) tai pinta-alayksikköä kohti (pinta-alatiheys), ja molempia voidaan mitata in vivo densitometrisilla tekniikoilla. Luun mineraalien arvioimiseksi on saatavilla laaja valikoima tekniikoita, joita tarkastellaan muualla. Yleisimmin käytetyt perustuvat luun röntgenabsorptiometriaan, erityisesti kaksoisenergia-röntgenabsorptiometriaan, koska röntgensäteiden absorptio on erittäin herkkä sen kudoksen kalsiumpitoisuudelle, jonka luu on tärkein lähde.

DEXA saadaan kohdistamalla kaksi eri energiatasoista röntgensädettä potilaan luihin. Kun pehmytkudosten absorptio on vähennetty, BMD määritetään. DEXA on yleisimmin käytetty noninvasiivinen tekniikka BMD:n mittaamiseen väestössä. DEXA:n alhainen BMD on vankka ja johdonmukainen murtumien riskitekijä, ja BMD:tä lisäävät hoidot vähentävät murtumariskiä.

Luun mineraalitiheyttä kuvataan useimmiten T- tai Z-pisteinä, jotka molemmat ovat SD-yksiköitä. T-pistemäärä kuvaa SD:n määrää, jolla yksilön BMD poikkeaa nuorten terveiden yksilöiden odotetusta keskiarvosta. Z-pistemäärä kuvaa SD:n määrää, jolla yksilön BMD poikkeaa iän ja sukupuolen odotetusta keskiarvosta. Sitä käytetään enimmäkseen lapsilla ja nuorilla.

Luuston menetys on suurin ensimmäisten 6-12 kuukauden aikana transplantaation jälkeen, jolloin kaikista interventioista on todennäköisesti suurin hyöty. Kaikki anti-resorptiiviset aineet estävät luun resorptiota. FDA:n hyväksymiä resorptiota estäviä aineita ovat kalsitoniini, estrogeenit, selektiiviset estrogeenireseptorin modulaattorit, bisfosfonaatit ja denosumabi. Jokaisella antiresorptiivisella aineella on oma ainutlaatuinen vaikutusmekanismi. Koska bisfosfonaatit ja densoumabi ovat osteoporoosin yleisimmin käytettyjä resorptiota estäviä aineita, nämä kaksi ainetta keskittyvät tässä.

On olemassa vahvaa näyttöä siitä, että bisfosfonaatit estävät transplantaation jälkeistä luukatoa; puuttuvat kuitenkin tiedot siitä, että tämä merkitsisi selvästi murtumien ilmaantuvuuden vähenemistä. Denosumabi on mahdollinen vaihtoehto D-vitamiinireseptoriagonisteille ja bisfosfonaateille transplantaation jälkeisen luukadon vähentämisessä; Lisätutkimuksia tarvitaan kuitenkin sen turvallisuuden osoittamiseksi potilailla, joilla on merkittävästi alentunut arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR). Kliininen harkinta on edelleen tämän monimutkaisen kliinisen ongelman kulmakivi, ja se tarjoaa vahvan perusteen yhdistetyn endokrinologian ja nefrologian klinikoiden perustamiselle potilaiden hoitoon, joilla on krooninen munuaissairaus-mineraali- ja luuhäiriö ennen ja jälkeen elinsiirron.

Bisfosfonaatit ovat luonnossa esiintyvien pyrofosfaattien (P-O-P) kemiallisia analogeja, adenosiinitrifosfaattiaineenvaihdunnan hajoamistuotteita. Pyrofosfaatit metaboloituvat nopeasti kaikkialla esiintyvien pyrofosfataasien vaikutuksesta, kun taas bisfosfonaatit (P-C-P) eivät metaboloidu. Verenkiertoon päästyään bisfosfonaatit imevät nopeasti luuhun, joka on ainoa kudos, joka sitoo bisfosfonaatteja. Luussa bisfosfonaatit estävät luun resorptiota kahdella mekanismilla: fysiokemiallisella, joka stabiloi kalsium-fosforipintaa, ja solulla estämällä osteoklastien toimintaa. Bisfosfonaatit poistuvat munuaisten kautta sekä suodatuksella että aktiivisella proksimaalisella tubuluserityksellä. Bisfosfonaatit pysyvät luussa uudelleenmuodostumisen resorptioontelossa ja säilytetyn bisfosfonaatin määrä luultavasti perusviivan uudelleenmuotoilutilan, luun kroonisen vaihtuvuuden ja glomerulaarisen suodatusnopeuden (GFR) funktiona. Vaikka oraaliset bisfosfonaatit imeytyvät huonosti (alle 1 % kerta-annoksesta) ja 50 % niistä erittyy muuttumattomana munuaisten kautta, suonensisäisen bisfosfonaatin biologinen hyötyosuus on 100 %, ja edelleen 50 % laskimoon annetusta annoksesta erittyy munuaisten kautta. Bisfosfonaattihoidolla ennen munuaisensiirtoa ja sen jälkeen oli suotuisa vaikutus BMD:hen, ja bisfosfonaatit, kuten pamidronaatti ja alendronaatti, olivat muita hoitoja parempia.

Denosumabi on täyspitkä ihmisen monoklonaalinen vasta-aine ydintekijän kappa-B-ligandin (RANKL) reseptoriaktivaattoria vastaan. Sytokiini on välttämätön osteoklastien muodostumiselle, toiminnalle ja selviytymiselle. Sitomalla RANKL:n denosumabi estää RANKL:n vuorovaikutuksen RANK:n kanssa osteoklasteissa ja estää palautuvasti osteoklastien välittämää luun resorptiota. Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto hyväksyi sen kesäkuussa 2010 uudeksi lääkkeeksi postmenopausaaliseen osteoporoosiin naisilla, joilla on suuri murtumariski. Denosumabi ei puhdistu munuaisten kautta, mikä tekee siitä bisfosfonaatteja houkuttelevamman potilailla, joilla on merkittävä siirteen toimintahäiriö, vaikka sen käytöstä elinsiirtopopulaatiossa on vähän tietoa. Denosumabihoito saattaa olla hyödyllinen luuston terveyden parantamiseksi ensimmäisenä vuonna munuaisensiirron jälkeen, ja se oli turvallista lukuun ottamatta useampaa virtsatieinfektioita ja oireettomia hypokalsemiajaksoja.

Ei ole saatavilla vertailevia tutkimuksia erilaisista lääkeaineista, joilla hoidetaan RTR:itä, jotka ovat edelleen heterogeeninen munuaisten toiminnan suhteen. Koska luukato on kuitenkin suurinta ensimmäisten 12 kuukauden aikana, mahdollinen hyöty on suurin tällä ajanjaksolla. KDIGO 2017 -ohjeistuksen mukaan hoitoa D-vitamiinilla, kalsitriolilla/alfakalsidolilla ja/tai antiresorptiivisilla aineilla harkitaan potilailla ensimmäisten 12 kuukauden aikana munuaisensiirron jälkeen, kun arvioitu glomerulussuodatusnopeus on yli noin 30 ml/min/1,73 m2 ja alhainen BMD.

Lopuksi, tässä prospektiivisessa interventiotutkimuksessa verrataan alendronaatin tehoa ja siedettävyyttä denosumabiin de novo munuaisensiirron saajilla, joilla on alentunut luun mineraalitiheys munuaisensiirron jälkeisen ensimmäisen 12 kuukauden hoidon aikana.