Alendronato Versus Denosumabe em Pacientes com Transplante Renal

Pacientes com doença renal crônica (DRC) exibem uma forma complexa de doença óssea definida pelo KDIGO como "Desordem Mineral e Óssea" (CKD-MBD). A CKD-MBD geralmente engloba dois distúrbios patológicos, a saber, calcificação vascular e osteodistrofia renal, que é o comprometimento da saúde óssea associado à doença renal crônica. Entre as complicações associadas à osteodistrofia renal, as fraturas de quadril ou vertebrais estão associadas ao aumento da morbidade e mortalidade em pacientes com doença renal terminal.

CKD-MBD é uma doença sistêmica que associa distúrbios do metabolismo mineral e ósseo devido a CKD a um ou a todos os seguintes: anormalidades do cálcio, fósforo, hormônio da paratireoide ou metabolismo da vitamina D; anormalidades na renovação óssea, mineralização, volume, crescimento linear ou força; ou calcificação vascular ou de outros tecidos moles. Consequentemente, uma vez que o estado ósseo em pacientes recentemente transplantados reflete vários anos de CKD-MBD, seria útil avaliar o estado ósseo nesta população.

O manejo da doença óssea tem sido frequentemente negligenciado após o transplante, quando o foco clínico está na função do aloenxerto e nas sequelas imunológicas. No entanto, a maioria dos receptores de transplante renal (RTRs) tem CKD-MBD pré-existente, o que resulta em alterações no metabolismo mineral e redução da densidade mineral óssea (DMO) e qualidade, que estão ligadas a um aumento da incidência de fraturas e doenças cardiovasculares. A osteodistrofia renal pré-existente, incluindo doença óssea adinâmica, é ainda mais afetada pós-transplante pelo uso de medicamentos imunossupressores (glicocorticoides e inibidores de calcineurina), função variável do enxerto renal e diabetes mellitus pós-transplante.

O transplante renal bem-sucedido corrige muitas anormalidades metabólicas associadas ao desenvolvimento da osteodistrofia renal. No entanto, a osteopenia e a osteoporose permanecem prevalentes, mesmo em pacientes com enxertos que funcionam bem. A atenção crescente tem se concentrado na prevenção de complicações tardias do transplante e na qualidade de vida do paciente, abordando os fatores que afetam a morbidade a longo prazo, como risco cardiovascular, diabetes mellitus pós-transplante, câncer e doenças ósseas.

O espectro de doenças ósseas em receptores de transplante renal inclui osteodistrofia renal, osteoporose, fratura óssea e osteonecrose. Estudos anteriores após o transplante indicam que a DMO diminui de 4% a 10% nos primeiros 6 meses, com uma redução adicional de 0,4% a 4,5% na DMO lombar entre 6 e 12 meses. Após 1 ano, a DMO permanece relativamente estável, sem declínio adicional, mas em níveis significativamente mais baixos do que os controles saudáveis. Essa redução na DMO contribui para um risco aumentado de fraturas.

A osteoporose é definida como um distúrbio esquelético caracterizado pelo comprometimento da força óssea com baixa DMO e qualidade óssea, predispondo a um risco aumentado de fratura e fragilidade óssea. A osteoporose também foi definida quantitativamente usando a DMO e pode ser expressa como pontuação de desvio padrão (DP) comparando a DMO de um indivíduo com a de uma população de referência medida por absorciometria de raios X duplos (DEXA). Um escore T ≤ -2,5 é indicativo de osteoporose.

Em RTRs, uma ferramenta não invasiva e econômica em relação à avaliação diagnóstica da osteoporose é o monitoramento da DMO com varreduras DEXA. DMO é a quantidade de massa óssea por unidade de volume (densidade volumétrica), ou por unidade de área (densidade de área), e ambas podem ser medidas in vivo por técnicas densitométricas. Uma ampla variedade de técnicas está disponível para avaliar os minerais ósseos que são revistos em outros lugares. Os mais amplamente utilizados são baseados na absorciometria de raios X do osso, particularmente a absorciometria de raios X de dupla energia, uma vez que a absorção de raios X é muito sensível ao conteúdo de cálcio do tecido do qual o osso é a fonte mais importante.

O DEXA é obtido apontando dois feixes de radiografia com diferentes níveis de energia nos ossos do paciente. Após subtrair a absorção dos tecidos moles, determina-se a DMO. DEXA é a técnica não invasiva mais amplamente utilizada para medir a DMO na população em geral. A DMO baixa por DEXA é um fator de risco robusto e consistente para fratura e os tratamentos que aumentam a DMO reduzem o risco de fratura.

A densidade mineral óssea é mais frequentemente descrita como um escore T ou Z, sendo que ambos são unidades de SD. O T-score descreve o número de DPs pelos quais a DMO em um indivíduo difere do valor médio esperado em indivíduos jovens saudáveis. O escore Z descreve o número de DPs pelos quais a DMO em um indivíduo difere do valor médio esperado para idade e sexo. É usado principalmente em crianças e adolescentes.

A perda óssea é maior nos primeiros 6 a 12 meses após o transplante, período durante o qual qualquer intervenção provavelmente será de maior benefício. Todos os agentes antirreabsortivos inibem a reabsorção óssea. Os agentes antirreabsortivos aprovados pela FDA incluem calcitonina, estrogênios, moduladores seletivos de receptores de estrogênio, bisfosfonatos e denosumabe. Cada agente antirreabsortivo possui um mecanismo de ação único. Uma vez que os bisfosfonatos e o densoumabe são os agentes antirreabsortivos mais amplamente utilizados para a osteoporose, esses dois agentes serão focados aqui.

Há fortes evidências de que os bisfosfonatos previnem a perda óssea pós-transplante; no entanto, faltam dados que claramente se estendam a uma redução na incidência de fraturas. O denosumabe é uma alternativa potencial aos agonistas do receptor de vitamina D e aos bisfosfonatos na redução da perda óssea pós-transplante; no entanto, mais estudos são necessários para demonstrar sua segurança em pacientes com taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) significativamente reduzida. O julgamento clínico continua sendo a pedra angular desse complexo problema clínico, fornecendo uma forte justificativa para a formação de clínicas combinadas de endocrinologia e nefrologia para tratar pacientes com Doença Renal Crônica-Desordem Mineral e Óssea, antes e depois do transplante.

Os bisfosfonatos são análogos químicos dos pirofosfatos de ocorrência natural (P-O-P), produtos de degradação do metabolismo da adenosina trifosfato. Os pirofosfatos são rapidamente metabolizados pela presença ubíqua de pirofosfatases, enquanto os bisfosfonatos (P-C-P) não são metabolizados. Uma vez na corrente sanguínea, os bisfosfonatos são rapidamente absorvidos pelo osso, o único tecido que se liga aos bisfosfonatos. No osso, os bisfosfonatos inibem a reabsorção óssea por dois mecanismos: um físico-químico estabilizando a superfície cálcio-fósforo e um celular pela inibição da atividade dos osteoclastos. Os bisfosfonatos são eliminados pelo rim tanto por filtração quanto por secreção tubular proximal ativa. Os bifosfonatos são retidos no osso na cavidade de reabsorção em remodelação e a quantidade de bisfosfonato retido provavelmente em função do espaço de remodelação basal, da taxa crônica de renovação óssea e da taxa de filtração glomerular (GFR). Enquanto os bisfosfonatos orais são pouco absorvidos (menos de 1% de uma dose única) e 50% são excretados inalterados pelos rins, os bisfosfonatos intravenosos apresentam uma biodisponibilidade de 100% com ainda 50% de uma dose intravenosa excretada pelos rins. O tratamento com bisfosfonatos antes e após o transplante renal teve efeito favorável sobre a DMO, sendo os bisfosfonatos, como pamidronato e alendronato, preferíveis a outros tratamentos.

O denosumabe é um anticorpo monoclonal humano de comprimento total contra o ativador do receptor do ligante do fator nuclear kappa-B (RANKL), uma citocina essencial para a formação, função e sobrevivência dos osteoclastos. Ao se ligar ao RANKL, o denosumabe evita a interação do RANKL com o RANK nos osteoclastos e inibe reversivelmente a reabsorção óssea mediada pelos osteoclastos. Foi aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA em junho de 2010 como um novo tratamento para a osteoporose pós-menopausa em mulheres com alto risco de fraturas. O denosumabe não é eliminado por via renal, o que o torna mais atraente do que os bisfosfonatos em pacientes com disfunção significativa do enxerto, embora existam poucos dados sobre seu uso na população transplantada. O tratamento com denosumabe pode ser útil para melhorar a saúde óssea no primeiro ano após o transplante renal e foi seguro, exceto para um maior número de infecções do trato urinário e episódios assintomáticos de hipocalcemia.

Não existem estudos comparativos dos diferentes agentes disponíveis para o tratamento dos RTRs, que continuam sendo uma população heterogênea em termos de função renal. No entanto, como a perda óssea é maior nos primeiros 12 meses, qualquer benefício será maior nesse período. As diretrizes do KDIGO 2017 sugerem que o tratamento com vitamina D, calcitriol/alfacalcidol e/ou agentes antirreabsortivos seja considerado em pacientes nos primeiros 12 meses após o transplante renal com uma taxa de filtração glomerular estimada superior a aproximadamente 30 ml/min/1,73 m2 e baixa DMO.

Finalmente, este estudo comparativo prospectivo de intervenção será conduzido para comparar a eficácia e tolerabilidade de alendronato versus denosumabe em receptores de transplante renal de novo com densidade mineral óssea reduzida, nos primeiros 12 meses de tratamento após o transplante renal.