Alendronat kontra denosumab hos njurtransplanterade patienter

Patienter med kronisk njursjukdom (CKD) uppvisar en komplex form av bensjukdom som definieras av KDIGO som "Mineral and Bone Disorder" (CKD-MBD). CKD-MBD omfattar i allmänhet två patologiska störningar, nämligen vaskulär förkalkning och njurosteodystrofi, vilket är den benhälsoförsämring som är förknippad med kronisk njursjukdom. Bland de komplikationer som är förknippade med njurosteodystrofi är höft- eller kotfrakturer associerade med en ökning av sjuklighet och mortalitet hos patienter med njursjukdom i slutstadiet.

CKD-MBD är en systemisk sjukdom som kopplar störningar i mineral- och benmetabolism på grund av CKD till antingen en eller alla av följande: abnormiteter av kalcium, fosfor, bisköldkörtelhormon eller vitamin D-metabolism; abnormiteter i benomsättning, mineralisering, volym, linjär tillväxt eller styrka; eller vaskulär eller annan mjukvävnadsförkalkning. Följaktligen, eftersom benstatus hos nyligen transplanterade patienter återspeglar flera år av CKD-MBD, skulle det vara användbart att bedöma benstatus i denna population.

Hanteringen av bensjukdom har ofta försummats efter transplantation, då det kliniska fokus ligger på allotransplantatfunktion och immunologiska följdsjukdomar. De flesta njurtransplanterade (RTR) har dock redan existerande CKD-MBD, vilket resulterar i förändringar i mineralmetabolismen och minskad bentäthet (BMD) och kvalitet, vilket är kopplat till en ökad förekomst av frakturer och hjärt-kärlsjukdomar. Redan existerande njurosteodystrofi, inklusive adynamisk bensjukdom, påverkas ytterligare efter transplantation genom användning av immunsuppressiva läkemedel (glukokortikoider och calcineurin-hämmare), variabel njurallotransplantatfunktion och diabetes mellitus efter transplantation.

Framgångsrik njurtransplantation korrigerar många metabola abnormiteter i samband med utvecklingen av njurosteodystrofi. Osteopeni och osteoporos är dock fortfarande vanliga, även hos patienter med välfungerande transplantat. Den ökade uppmärksamheten har fokuserat på att förebygga sena komplikationer av transplantation och på patienternas livskvalitet genom att ta itu med faktorer som påverkar långvarig sjuklighet, såsom kardiovaskulär risk, diabetes mellitus efter transplantation, cancer och skelettsjukdom.

Spektrum av bensjukdomar hos njurtransplanterade mottagare inkluderar njurosteodystrofi, osteoporos, benfraktur och osteonekros. Tidigare studier efter transplantation tyder på att BMD minskar med 4%-10% under de första 6 månaderna, med en ytterligare minskning på 0,4%-4,5% i lumbal BMD mellan 6 och 12 månader. Efter 1 år förblir BMD relativt stabil utan ytterligare nedgång men på betydligt lägre nivåer än friska kontroller. Denna minskning av BMD bidrar till en ökad risk för frakturer.

Osteoporos definieras som skelettsjukdom som kännetecknas av försämrad benstyrka med låg BMD och benkvalitet som predisponerar för en ökad risk för frakturer och benskörhet. Osteoporos har också definierats kvantitativt med hjälp av BMD och kan uttryckas som standardavvikelse (SD) poäng som jämför en individs BMD med den för en referenspopulation mätt med dubbel röntgenabsorptiometri (DEXA). Ett T-värde som är ≤ -2,5 tyder på osteoporos.

I RTR är ett icke-invasivt kostnadseffektivt verktyg för diagnostisk utvärdering av osteoporos BMD-övervakning med DEXA-skanningar. BMD är mängden benmassa per volymenhet (volymdensitet) eller per ytenhet (arealdensitet), och båda kan mätas in vivo med densitometriska tekniker. En mängd olika tekniker finns tillgängliga för att bedöma benmineral som granskas på annat håll. De mest använda är baserade på röntgenabsorptiometri av ben, särskilt dubbelenergiröntgenabsorptiometri, eftersom absorptionen av röntgenstrålar är mycket känslig för kalciumhalten i vävnaden vars ben är den viktigaste källan.

DEXA erhålls genom att två röntgenstrålar med olika energinivåer riktas mot patientens ben. Efter subtrahering av mjukvävnadsabsorptionen bestäms BMD. DEXA är den mest använda icke-invasiva tekniken för att mäta BMD i den allmänna befolkningen. Låg BMD från DEXA är en robust och konsekvent riskfaktor för frakturer och behandlingar som ökar BMD minskar frakturrisken.

Benmineraldensitet beskrivs oftast som en T- eller Z-poäng, som båda är enheter av SD. T-poängen beskriver antalet SD med vilka BMD hos en individ skiljer sig från medelvärdet som förväntas hos unga friska individer. Z-poängen beskriver antalet SD med vilka BMD hos en individ skiljer sig från det förväntade medelvärdet för ålder och kön. Det används mest hos barn och ungdomar.

Benförlusten är störst under de första 6-12 månaderna efter transplantationen, under vilken period varje intervention sannolikt kommer att vara till störst nytta. Antiresorptiva medel hämmar alla benresorption. De FDA-godkända anti-resorptiva medlen inkluderar kalcitonin, östrogener, selektiva östrogenreceptormodulatorer, bisfosfonater och denosumab. Varje anti-resorptivt medel har var och en sin unika verkningsmekanism. Eftersom bisfosfonater och densoumab är de mest använda antiresorptiva medlen för osteoporos, kommer dessa två medel att fokuseras här.

Det finns starka bevis för att bisfosfonater förhindrar benförlust efter transplantation; dock saknas data om att detta tydligt sträcker sig till en minskning av frakturincidensen. Denosumab är ett potentiellt alternativ till vitamin D-receptoragonister och bisfosfonater för att minska benförlust efter transplantation; ytterligare studier behövs dock för att påvisa dess säkerhet hos patienter med en signifikant reducerad uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR). Klinisk bedömning förblir hörnstenen i detta komplexa kliniska problem, vilket ger en stark grund för bildandet av kombinerade endokrinologiska och nefrologiska kliniker för att behandla patienter med kronisk njursjukdom-mineral och benstörning, före och efter transplantation.

Bisfosfonater är kemiska analoger av naturligt förekommande pyrofosfater (P-O-P), nedbrytningsprodukter av adenosintrifosfatmetabolism. Pyrofosfater metaboliseras snabbt av den allestädes närvarande närvaron av pyrofosfataser, medan bisfosfonater (P-C-P) inte metaboliseras. När de väl kommer in i blodomloppet tas bisfosfonater snabbt upp av ben, den enda vävnaden som binder bisfosfonater. I ben hämmar bisfosfonater benresorption genom två mekanismer: en fysiokemisk som stabiliserar kalcium-fosforytan och en cellulär genom att hämma osteoklastaktivitet. Bisfosfonater elimineras av njuren både genom filtrering och aktiv proximal tubulär sekretion. Bisfosfonater hålls kvar i benet i den remodellerande resorptionshålan och mängden bisfosfonat som hålls kvar i förmodligen en funktion av baslinjens remodelleringsutrymme, den kroniska benomsättningshastigheten och den glomerulära filtreringshastigheten (GFR). Medan orala bisfosfonater absorberas dåligt (mindre än 1 % av en engångsdos) och 50 % av det utsöndras oförändrat via njuren, visar intravenöst bisfosfonat en 100 % biotillgänglighet med fortfarande 50 % av en intravenös dos utsöndrad via njuren. Behandling med bisfosfonater före och efter njurtransplantation hade en gynnsam effekt på BMD, där bisfosfonater, såsom pamidronat och alendronat, var att föredra framför andra behandlingar.

Denosumab är en fullängds human monoklonal antikropp mot receptoraktivatorn av nukleär faktor kappa-B-ligand (RANKL), ett cytokin som är avgörande för bildning, funktion och överlevnad av osteoklaster. Genom att binda RANKL förhindrar denosumab interaktionen av RANKL med RANK på osteoklaster och hämmar reversibelt osteoklastmedierad benresorption. Det godkändes av U.S. Food and Drug Administration i juni 2010 som en ny behandling för postmenopausal osteoporos hos kvinnor som löper hög risk för frakturer. Denosumab elimineras inte renalt, vilket gör det mer attraktivt än bisfosfonater hos patienter med signifikant transplantatdysfunktion, även om det finns få data om dess användning i transplantationspopulationen. Behandling med Denosumab kan vara användbar för att förbättra benhälsan under det första året efter njurtransplantation och var säker förutom ett högre antal urinvägsinfektioner och asymtomatiska episoder av hypokalcemi.

Det finns inga jämförande studier av olika medel tillgängliga för behandling av RTR, som förblir en heterogen population när det gäller njurfunktion. Men med tanke på att benförlusten är störst under de första 12 månaderna kommer eventuell nytta att vara störst under denna period. KDIGO 2017 riktlinjer föreslår att behandling med vitamin D, kalcitriol/alfacalcidol och/eller antiresorptiva medel övervägs hos patienter under de första 12 månaderna efter njurtransplantation med en uppskattad glomerulär filtrationshastighet större än cirka 30 ml/min/1,73 m2 och låg BMD.

Slutligen kommer denna prospektiva interventionella jämförande studie att genomföras för att jämföra effektiviteten och tolerabiliteten av alendronat kontra denosumab hos de novo njurtransplanterade mottagare med reducerad bentäthet, under de första 12 månadernas behandling efter njurtransplantation.