Alendronato contro Denosumab nei pazienti sottoposti a trapianto di rene

I pazienti con malattia renale cronica (CKD) presentano una forma complessa di malattia ossea definita da KDIGO come "Disturbo minerale e osseo" (CKD-MBD). La CKD-MBD comprende generalmente due disturbi patologici, vale a dire la calcificazione vascolare e l'osteodistrofia renale, che è il danno alla salute delle ossa associato alla malattia renale cronica. Tra le complicanze associate all'osteodistrofia renale, le fratture dell'anca o delle vertebre sono associate ad un aumento della morbilità e della mortalità nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale.

La CKD-MBD è una malattia sistemica che collega i disturbi del metabolismo minerale e osseo dovuti alla CKD a uno o tutti i seguenti: anomalie del metabolismo del calcio, del fosforo, dell'ormone paratiroideo o della vitamina D; anomalie nel turnover osseo, mineralizzazione, volume, crescita lineare o forza; o calcificazione vascolare o di altri tessuti molli. Di conseguenza, poiché lo stato osseo nei pazienti trapiantati di recente riflette diversi anni di CKD-MBD, sarebbe utile valutare lo stato osseo in questa popolazione.

La gestione della malattia ossea è stata spesso trascurata dopo il trapianto, quando l'attenzione clinica è rivolta alla funzione dell'allotrapianto e alle sequele immunologiche. Tuttavia, la maggior parte dei riceventi di trapianto renale (RTR) ha una CKD-MBD preesistente, che si traduce in alterazioni del metabolismo minerale e riduzione della densità minerale ossea (BMD) e della qualità, che sono collegate a un'aumentata incidenza di fratture e malattie cardiovascolari. L'osteodistrofia renale preesistente, compresa la malattia ossea adinamica, è ulteriormente influenzata dopo il trapianto dall'uso di farmaci immunosoppressori (glucocorticoidi e inibitori della calcineurina), dalla funzione renale variabile dell'allotrapianto e dal diabete mellito post-trapianto.

Il successo del trapianto renale corregge molte anomalie metaboliche associate allo sviluppo dell'osteodistrofia renale. Tuttavia, l'osteopenia e l'osteoporosi rimangono prevalenti, anche nei pazienti con innesti ben funzionanti. Una crescente attenzione si è concentrata sulla prevenzione delle complicanze tardive del trapianto e sulla qualità della vita del paziente affrontando i fattori che influenzano la morbilità a lungo termine, come il rischio cardiovascolare, il diabete mellito post-trapianto, il cancro e le malattie ossee.

Lo spettro delle malattie ossee nei pazienti sottoposti a trapianto di rene comprende osteodistrofia renale, osteoporosi, fratture ossee e osteonecrosi. Studi precedenti dopo il trapianto indicano che la BMD diminuisce del 4%-10% nei primi 6 mesi, con un'ulteriore diminuzione dello 0,4%-4,5% della BMD lombare tra 6 e 12 mesi. Dopo 1 anno, la densità minerale ossea rimane relativamente stabile senza ulteriore calo ma a livelli significativamente inferiori rispetto ai controlli sani. Questa riduzione della densità minerale ossea contribuisce ad aumentare il rischio di fratture.

L'osteoporosi è definita come un disturbo scheletrico caratterizzato da compromissione della resistenza ossea con bassa densità minerale ossea e bassa qualità ossea che predispone ad un aumentato rischio di fratture e fragilità ossea. L'osteoporosi è stata anche definita quantitativamente utilizzando la densità minerale ossea e può essere espressa come punteggio di deviazione standard (SD) confrontando la densità minerale ossea di un individuo con quella di una popolazione di riferimento misurata mediante assorbimetria a raggi X duali (DEXA). Un T-score ≤ -2,5 è indicativo di osteoporosi.

Nelle RTR, uno strumento economico non invasivo per quanto riguarda la valutazione diagnostica dell'osteoporosi è il monitoraggio della densità minerale ossea con scansioni DEXA. La BMD è la quantità di massa ossea per unità di volume (densità volumetrica) o per unità di area (densità areale), ed entrambe possono essere misurate in vivo mediante tecniche densitometriche. È disponibile un'ampia varietà di tecniche per valutare il minerale osseo che viene esaminato altrove. I più utilizzati si basano sull'assorbimetria a raggi X dell'osso, in particolare sull'assorbimetria a raggi X a doppia energia, poiché l'assorbimento dei raggi X è molto sensibile al contenuto di calcio del tessuto di cui l'osso è la fonte più importante.

La DEXA si ottiene puntando due fasci radiografici con diversi livelli di energia sulle ossa del paziente. Dopo aver sottratto l'assorbimento dei tessuti molli, viene determinata la densità minerale ossea. DEXA è la tecnica non invasiva più utilizzata per misurare la densità minerale ossea nella popolazione generale. La bassa densità minerale ossea secondo DEXA è un fattore di rischio solido e coerente per le fratture e i trattamenti che aumentano la densità minerale ossea riducono il rischio di frattura.

La densità minerale ossea è spesso descritta come un punteggio T o Z, entrambi unità di SD. Il T-score descrive il numero di SD per cui la densità minerale ossea in un individuo differisce dal valore medio atteso in individui giovani sani. Il punteggio Z descrive il numero di SD per cui la densità minerale ossea in un individuo differisce dal valore medio previsto per età e sesso. Viene utilizzato principalmente nei bambini e negli adolescenti.

La perdita ossea è massima nei primi 6-12 mesi post-trapianto, periodo durante il quale è probabile che qualsiasi intervento sia di maggior beneficio. Gli agenti anti-riassorbimento inibiscono tutti il ​​riassorbimento osseo. Gli agenti anti-riassorbimento approvati dalla FDA includono calcitonina, estrogeni, modulatori selettivi del recettore degli estrogeni, bifosfonati e denosumab. Ciascun agente anti-riassorbimento possiede un meccanismo d'azione unico. Poiché i bifosfonati e il densoumab sono gli agenti anti-riassorbimento più utilizzati per l'osteoporosi, questi due agenti saranno focalizzati qui.

Esistono prove evidenti che i bifosfonati prevengono la perdita ossea post-trapianto; tuttavia, mancano dati che ciò si estenda chiaramente a una riduzione dell'incidenza di fratture. Denosumab è una potenziale alternativa agli agonisti del recettore della vitamina D e ai bifosfonati nella riduzione della perdita ossea post-trapianto; tuttavia, sono necessari ulteriori studi per dimostrare la sua sicurezza nei pazienti con una velocità di filtrazione glomerulare stimata significativamente ridotta (eGFR). Il giudizio clinico rimane la pietra angolare di questo complesso problema clinico, fornendo un forte fondamento logico per la formazione di cliniche combinate di endocrinologia e nefrologia per il trattamento di pazienti con malattia renale cronica, disturbi minerali e ossei, prima e dopo il trapianto.

I bifosfonati sono analoghi chimici dei pirofosfati presenti in natura (P-O-P), prodotti di degradazione del metabolismo dell'adenosina trifosfato. I pirofosfati sono rapidamente metabolizzati dalla presenza ubiquitaria di pirofosfatasi, mentre i bifosfonati (P-C-P) non sono metabolizzati. Una volta entrati nel flusso sanguigno, i bifosfonati vengono assorbiti rapidamente dall'osso, l'unico tessuto che lega i bifosfonati. Nell'osso, i bifosfonati inibiscono il riassorbimento osseo mediante due meccanismi: uno fisico-chimico stabilizzando la superficie calcio-fosforo e uno cellulare inibendo l'attività degli osteoclasti. I bifosfonati vengono eliminati dal rene sia per filtrazione che per secrezione tubulare prossimale attiva. I bifosfonati sono trattenuti nell'osso nella cavità di riassorbimento del rimodellamento e la quantità di bifosfonato trattenuta probabilmente è una funzione dello spazio di rimodellamento basale, del tasso cronico di ricambio osseo e del tasso di filtrazione glomerulare (VFG). Mentre i bifosfonati orali sono scarsamente assorbiti (meno dell'1% di una singola dose) e il 50% di quelli escreti immodificati dal rene, i bisfosfonati per via endovenosa mostrano una biodisponibilità del 100% con ancora il 50% di una dose endovenosa escreta dal rene. Il trattamento con bifosfonati prima e dopo il trapianto renale ha avuto un effetto favorevole sulla densità minerale ossea, essendo i bifosfonati, come il pamidronato e l'alendronato, preferibili ad altri trattamenti.

Denosumab è un anticorpo monoclonale umano a lunghezza intera contro l'attivatore del recettore del ligando del fattore nucleare kappa-B (RANKL), una citochina essenziale per la formazione, la funzione e la sopravvivenza degli osteoclasti. Legando RANKL, denosumab previene l'interazione di RANKL con RANK sugli osteoclasti e inibisce in modo reversibile il riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti. È stato approvato dalla Food and Drug Administration statunitense nel giugno 2010 come nuovo trattamento per l'osteoporosi postmenopausale nelle donne ad alto rischio di fratture. Il denosumab non viene eliminato per via renale, il che lo rende più attraente dei bifosfonati nei pazienti con significativa disfunzione del trapianto, sebbene vi siano pochi dati sul suo utilizzo nella popolazione trapiantata. Il trattamento con denosumab può essere utile per migliorare la salute delle ossa nel primo anno dopo il trapianto di rene ed è risultato sicuro ad eccezione di un numero maggiore di infezioni del tratto urinario e di episodi asintomatici di ipocalcemia.

Non ci sono studi comparativi di diversi agenti disponibili per il trattamento delle RTR, che rimangono una popolazione eterogenea in termini di funzionalità renale. Tuttavia, dato che la perdita ossea è maggiore nei primi 12 mesi, qualsiasi beneficio sarà maggiore in questo periodo. Le linee guida KDIGO 2017 suggeriscono di prendere in considerazione il trattamento con vitamina D, calcitriolo/alfacalcidolo e/o agenti antiriassorbimento nei pazienti nei primi 12 mesi dopo il trapianto di rene con una velocità di filtrazione glomerulare stimata superiore a circa 30 ml/min/1,73 m2 e BMD basso.

Infine, questo studio prospettico interventistico comparativo sarà condotto per confrontare l'efficacia e la tollerabilità dell'alendronato rispetto al denosumab in pazienti sottoposti a trapianto di rene de novo con ridotta densità minerale ossea, nei primi 12 mesi di trattamento dopo il trapianto di rene.