Alendronat versus Denosumab hos nyretransplanterte pasienter

Pasienter med kronisk nyresykdom (CKD) viser en kompleks form for beinsykdom definert av KDIGO som "Mineral and Bone Disorder" (CKD-MBD). CKD-MBD omfatter generelt to patologiske lidelser, nemlig vaskulær forkalkning og renal osteodystrofi, som er beinhelsesvikt assosiert med kronisk nyresykdom. Blant komplikasjonene forbundet med renal osteodystrofi, er hofte- eller vertebrale frakturer assosiert med en økning i sykelighet og dødelighet hos pasienter med nyresykdom i sluttstadiet.

CKD-MBD er en systemisk sykdom som forbinder forstyrrelser i mineral- og benmetabolismen på grunn av CKD til enten ett eller alle av følgende: unormalt kalsium-, fosfor-, parathyroidhormon- eller vitamin D-metabolisme; abnormiteter i beinomsetning, mineralisering, volum, lineær vekst eller styrke; eller vaskulær eller annen forkalkning av bløtvev. Følgelig, siden beinstatus hos nylig transplanterte pasienter gjenspeiler flere år med CKD-MBD, ville det være nyttig å vurdere beinstatus i denne populasjonen.

Behandlingen av bensykdom har ofte blitt neglisjert etter transplantasjon, når det kliniske fokuset er på allograftfunksjon og immunologiske følgetilstander. Imidlertid har de fleste nyretransplanterte (RTR) allerede eksisterende CKD-MBD, noe som resulterer i endringer i mineralmetabolismen og redusert benmineraltetthet (BMD) og kvalitet, som er knyttet til økt forekomst av brudd og hjerte- og karsykdommer. Eksisterende nyreosteodystrofi, inkludert adynamisk bensykdom, påvirkes ytterligere etter transplantasjon ved bruk av immunsuppressive medisiner (glukokortikoider og kalsineurinhemmere), variabel nyreallograftfunksjon og diabetes mellitus etter transplantasjon.

Vellykket nyretransplantasjon korrigerer mange metabolske abnormiteter assosiert med utvikling av nyreosteodystrofi. Imidlertid forblir osteopeni og osteoporose utbredt, selv hos pasienter med velfungerende transplantater. Økende oppmerksomhet har fokusert på å forebygge sene komplikasjoner ved transplantasjon og på pasientens livskvalitet ved å adressere faktorer som påvirker langsiktig sykelighet, som kardiovaskulær risiko, diabetes mellitus etter transplantasjon, kreft og skjelettsykdom.

Spekteret av beinsykdommer hos nyretransplanterte inkluderer nyreosteodystrofi, osteoporose, benbrudd og osteonekrose. Tidligere studier etter transplantasjon indikerer at BMD synker med 4%-10% i løpet av de første 6 månedene, med en ytterligere reduksjon på 0,4%-4,5% i lumbal BMD mellom 6 og 12 måneder. Etter 1 år forblir BMD relativt stabil uten ytterligere nedgang, men på betydelig lavere nivåer enn friske kontroller. Denne reduksjonen i BMD bidrar til økt risiko for brudd.

Osteoporose er definert som skjelettlidelse preget av nedsatt beinstyrke med lav BMD og benkvalitet som disponerer for økt risiko for brudd og benskjørhet. Osteoporose har også blitt definert kvantitativt ved bruk av BMD og kan uttrykkes som standardavvik (SD)-skåre som sammenligner et individs BMD med det for en referansepopulasjon målt ved dobbelt røntgenabsorptiometri (DEXA). En T-score som er ≤ -2,5 er en indikasjon på osteoporose.

I RTR-er er et ikke-invasivt kostnadseffektivt verktøy for diagnostisk evaluering av osteoporose BMD-overvåking med DEXA-skanninger. BMD er mengden benmasse per volumenhet (volumetrisk tetthet) eller per arealenhet (arealtetthet), og begge kan måles in vivo ved hjelp av densitometriske teknikker. Et bredt utvalg av teknikker er tilgjengelig for å vurdere benmineral som er gjennomgått andre steder. De mest brukte er basert på røntgenabsorptiometri av bein, spesielt dobbeltenergi røntgenabsorptiometri, siden absorpsjonen av røntgenstråler er svært følsom for kalsiuminnholdet i vevet hvor bein er den viktigste kilden.

DEXA oppnås ved å rette to røntgenstråler med forskjellige energinivåer mot pasientens bein. Etter å ha trukket fra bløtvevsabsorpsjonen, bestemmes BMD. DEXA er den mest brukte ikke-invasive teknikken for å måle BMD i den generelle befolkningen. Lav BMD fra DEXA er en robust og konsistent risikofaktor for brudd og behandlinger som øker BMD reduserer bruddrisiko.

Benmineraltetthet er oftest beskrevet som en T- eller Z-score, som begge er enheter av SD. T-skåren beskriver antallet SD-er som BMD i et individ avviker med fra gjennomsnittsverdien som forventes hos unge friske individer. Z-skåren beskriver antall SD-er som BMD i et individ avviker med fra gjennomsnittsverdien forventet for alder og kjønn. Det brukes mest hos barn og ungdom.

Bentapet er størst i de første 6-12 månedene etter transplantasjon, i denne perioden vil enhver intervensjon sannsynligvis ha størst nytte. Antiresorptive midler hemmer alle benresorpsjon. De FDA-godkjente antiresorptive midlene inkluderer kalsitonin, østrogener, selektive østrogenreseptormodulatorer, bisfosfonater og denosumab. Hvert anti-resorptivt middel har hver sin unike virkningsmekanisme. Siden bisfosfonater og densoumab er de mest brukte anti-resorptive midlene for osteoporose, vil disse to midlene fokuseres her.

Det er sterke bevis for at bisfosfonater forhindrer tap av bein etter transplantasjon; Det mangler imidlertid data om at dette klart strekker seg til en reduksjon i bruddforekomst. Denosumab er et potensielt alternativ til vitamin D-reseptoragonister og bisfosfonater for å redusere bentap etter transplantasjon; Det er imidlertid behov for ytterligere studier for å demonstrere sikkerheten hos pasienter med en betydelig redusert estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR). Klinisk vurdering er fortsatt hjørnesteinen i dette komplekse kliniske problemet, og gir en sterk begrunnelse for dannelsen av kombinerte endokrinologiske og nefrologiske klinikker for å behandle pasienter med kronisk nyresykdom-mineral- og beinlidelse, før og etter transplantasjon.

Bisfosfonater er kjemiske analoger av naturlig forekommende pyrofosfater (P-O-P), nedbrytningsprodukter av adenosintrifosfatmetabolismen. Pyrofosfater metaboliseres raskt av den allestedsnærværende tilstedeværelsen av pyrofosfataser, mens bisfosfonater (P-C-P) ikke metaboliseres. Når de kommer inn i blodstrømmen, tas bisfosfonater raskt opp av bein, det eneste vevet som binder bisfosfonater. I bein hemmer bisfosfonater benresorpsjon ved to mekanismer: en fysiokjemisk stabilisering av kalsium-fosforoverflaten og en cellulær ved å hemme osteoklastaktivitet. Bisfosfonater fjernes av nyrene både ved filtrering og aktiv proksimal tubulær sekresjon. Bisfosfonater holdes tilbake i bein i det remodellerende resorpsjonshulen og mengden av bisfosfonat som holdes tilbake i sannsynligvis en funksjon av baseline-remodelleringsrommet, den kroniske beinomsetningshastigheten og den glomerulære filtreringshastigheten (GFR). Mens orale bisfosfonater absorberes dårlig (mindre enn 1 % av en enkeltdose) og 50 % av det utskilles uendret av nyrene, viser intravenøst ​​bisfosfonat en 100 % biotilgjengelighet med fortsatt 50 % av en intravenøs dose utskilt av nyrene. Behandling med bisfosfonater før og etter nyretransplantasjon hadde gunstig effekt på BMD, med bisfosfonater, som pamidronat og alendronat, å foretrekke fremfor annen behandling.

Denosumab er et humant monoklonalt antistoff i full lengde mot reseptoraktivatoren til nukleær faktor kappa-B-ligand (RANKL), et cytokin som er essensielt for dannelse, funksjon og overlevelse av osteoklaster. Ved å binde RANKL forhindrer denosumab interaksjonen mellom RANKL og RANK på osteoklaster og hemmer reversibelt osteoklastmediert benresorpsjon. Den ble godkjent av U.S. Food and Drug Administration i juni 2010 som en ny behandling for postmenopausal osteoporose hos kvinner som har høy risiko for brudd. Denosumab renses ikke renalt, noe som gjør det mer attraktivt enn bisfosfonater hos pasienter med betydelig dysfunksjon av transplantat, selv om det er lite data om bruken i transplantasjonspopulasjonen. Denosumab-behandling kan være nyttig for å forbedre beinhelsen det første året etter nyretransplantasjon og var trygg bortsett fra et høyere antall urinveisinfeksjoner og asymptomatiske episoder av hypokalsemi.

Det er ingen sammenlignende studier av forskjellige midler tilgjengelig for behandling av RTR, som fortsatt er en heterogen populasjon når det gjelder nyrefunksjon. Men gitt at bentapet er størst de første 12 månedene, vil enhver fordel være størst i denne perioden. KDIGO 2017-retningslinjer foreslår at behandling med vitamin D, kalsitriol/alfacalcidol og/eller antiresorptive midler vurderes hos pasienter i løpet av de første 12 månedene etter nyretransplantasjon med en estimert glomerulær filtrasjonshastighet større enn ca. 30 ml/min/1,73 m2 og lav BMD.

Til slutt vil denne prospektive intervensjonelle komparative studien bli utført for å sammenligne effektiviteten og toleransen til alendronat versus denosumab hos nyretransplanterte pasienter med redusert bentetthet, i løpet av de første 12 måneders behandling etter nyretransplantasjon.