Alendronát Versus Denosumab veseátültetett betegeknél

A krónikus vesebetegségben (CKD) szenvedő betegek a csontbetegség összetett formáját mutatják, amelyet a KDIGO „ásványi és csontrendszeri rendellenességként” (CKD-MBD) határoz meg. A CKD-MBD általában két kóros rendellenességet foglal magában, nevezetesen a vaszkuláris meszesedést és a vese osteodystrophiát, amely a krónikus vesebetegséggel kapcsolatos csont-egészségügyi károsodás. A vese osteodystrophiával kapcsolatos szövődmények közül a csípő- vagy csigolyatörések a végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek morbiditásának és mortalitásának növekedésével járnak.

A CKD-MBD egy szisztémás betegség, amely a CKD következtében fellépő ásványianyag- és csontanyagcsere-zavarokat a következők egyikével vagy mindegyikével kapcsolja össze: kalcium-, foszfor-, mellékpajzsmirigy-hormon- vagy D-vitamin-anyagcsere-rendellenességek; rendellenességek a csontok forgalmában, mineralizációjában, térfogatában, lineáris növekedésében vagy szilárdságában; vagy érrendszeri vagy egyéb lágyszöveti meszesedés. Következésképpen, mivel a nemrégiben átültetett betegek csontállapota több éves CKD-MBD-t tükröz, hasznos lenne ebben a populációban felmérni a csontok állapotát.

A csontbetegségek kezelését gyakran elhanyagolták a transzplantáció után, amikor a klinikai hangsúly az allograft funkción és az immunológiai következményekön van. A legtöbb vesetranszplantált recipiens (RTR) azonban már meglévő CKD-MBD-vel rendelkezik, ami az ásványi anyagcsere változásait, valamint a csont ásványianyag-sűrűségének (BMD) és minőségének csökkenését eredményezi, ami a törések és a szív- és érrendszeri betegségek megnövekedett gyakoriságához kapcsolódik. A már meglévő vese osteodystrophiát, beleértve az adinamikus csontbetegséget is, tovább befolyásolja a transzplantáció után az immunszuppresszív gyógyszerek (glukokortikoidok és kalcineurin-gátlók), a változó vese allograft funkció és a transzplantáció utáni diabetes mellitus.

A sikeres vesetranszplantáció korrigálja a vese osteodystrophia kialakulásával kapcsolatos számos anyagcsere-rendellenességet. Az osteopenia és a csontritkulás azonban továbbra is elterjedt, még a jól működő grafttal rendelkező betegeknél is. Egyre nagyobb figyelem irányult a transzplantáció késői szövődményeinek megelőzésére és a betegek életminőségére a hosszú távú morbiditást befolyásoló tényezők, például a szív- és érrendszeri kockázat, a transzplantáció utáni diabetes mellitus, a rák és a csontbetegségek kezelése révén.

A vesetranszplantált betegek csontbetegségei közé tartozik a vese oszteodystrophia, csontritkulás, csonttörés és oszteonekrózis. A transzplantációt követő korábbi vizsgálatok azt mutatják, hogy a BMD 4–10%-kal csökken az első 6 hónapban, és további 0,4–4,5%-kal csökkent az ágyéki BMD 6 és 12 hónap között. 1 év elteltével a BMD viszonylag stabil marad, további csökkenés nélkül, de lényegesen alacsonyabb szinten, mint az egészséges kontrolloknál. Ez a BMD csökkenés hozzájárul a törések fokozott kockázatához.

A csontritkulás olyan csontrendszeri rendellenesség, amelyet csökkent csontszilárdság jellemez, alacsony BMD-vel és csontminőséggel, ami hajlamos a törések és a csontok törékenységének fokozott kockázatára. A csontritkulást kvantitatívan is meghatározták a BMD segítségével, és standard deviáció (SD) pontszámként fejezhető ki, összehasonlítva az egyén BMD-jét egy referenciapopulációéval, amelyet kettős röntgenabszorpciós méréssel (DEXA) mértek. A ≤ -2,5 T-érték csontritkulásra utal.

Az RTR-ekben az osteoporosis diagnosztikai értékelésének nem invazív, költséghatékony eszköze a BMD monitorozása DEXA-vizsgálatokkal. A BMD a csonttömeg egységnyi térfogatra (térfogatsűrűség) vagy területegységre eső mennyisége (területi sűrűség), és mindkettő mérhető in vivo denzitometriás technikákkal. A csontok ásványianyag-tartalmának értékelésére számos technika áll rendelkezésre, amelyeket máshol áttekintenek. A legszélesebb körben alkalmazottak a csont röntgen-abszorpciós mérésén, különösen a kettős energiájú röntgenabszorpción alapulnak, mivel a röntgensugárzás abszorpciója nagyon érzékeny a szövet kalciumtartalmára, amelynek a csont a legfontosabb forrása.

A DEXA-t úgy kapjuk meg, hogy két különböző energiaszintű röntgensugarat irányítunk a páciens csontjaira. A lágyszöveti abszorpció levonása után meghatározzuk a BMD-t. A DEXA a legszélesebb körben használt noninvazív módszer a BMD mérésére az általános populációban. Az alacsony BMD a DEXA által robusztus és következetes kockázati tényező a törések számára, és a BMD-t növelő kezelések csökkentik a törés kockázatát.

A csontsűrűséget leggyakrabban T- vagy Z-pontszámként írják le, mindkettő az SD egysége. A T-pontszám azoknak az SD-knek a számát írja le, amelyekkel egy egyén BMD-je eltér a fiatal egészséges egyénekben várható átlagos értéktől. A Z-pontszám azoknak az SD-knek a számát írja le, amelyekkel az egyén BMD-je eltér az életkor és nem szerint várható átlagos értéktől. Leggyakrabban gyermekeknél és serdülőknél alkalmazzák.

A csontvesztés a transzplantáció utáni első 6-12 hónapban a legnagyobb, ebben az időszakban minden beavatkozás valószínűleg a legnagyobb haszonnal jár. Az anti-reszorpciós szerek mind gátolják a csontfelszívódást. Az FDA által jóváhagyott felszívódásgátló szerek közé tartozik a kalcitonin, az ösztrogének, a szelektív ösztrogénreceptor-modulátorok, a biszfoszfonátok és a denosumab. Mindegyik felszívódásgátló szernek egyedi hatásmechanizmusa van. Mivel a biszfoszfonátok és a densoumab a csontritkulás elleni legszélesebb körben használt anti-reszorpciós szerek, itt erre a két szerre összpontosítunk.

Erős bizonyíték van arra, hogy a biszfoszfonátok megakadályozzák a transzplantáció utáni csontvesztést; hiányoznak azonban arra vonatkozó adatok, hogy ez egyértelműen a törések előfordulási gyakoriságának csökkenésére terjed ki. A denosumab a D-vitamin receptor agonisták és biszfoszfonátok lehetséges alternatívája a transzplantáció utáni csontvesztés csökkentésében; azonban további vizsgálatokra van szükség annak bizonyításához, hogy biztonságosságát szignifikánsan csökkent becsült glomeruláris filtrációs rátával (eGFR) szenvedő betegeknél igazolják. A klinikai megítélés továbbra is ennek az összetett klinikai problémának a sarokköve, amely erős indoklást ad a kombinált endokrinológiai és nefrológiai klinikák létrehozásához, amelyek krónikus vesebetegségben szenvedő betegeket kezelnek, a transzplantáció előtt és után.

A biszfoszfonátok a természetben előforduló pirofoszfátok (P-O-P) kémiai analógjai, amelyek az adenozin-trifoszfát metabolizmusának bomlástermékei. A pirofoszfátok gyorsan metabolizálódnak a pirofoszfatázok mindenütt jelenléte révén, míg a biszfoszfonátok (P-C-P) nem metabolizálódnak. A véráramba kerülve a biszfoszfonátokat gyorsan felveszi a csont, az egyetlen szövet, amely megköti a biszfoszfonátokat. A csontban a biszfoszfonátok két mechanizmus révén gátolják a csontfelszívódást: egy fizikokémiai, amely stabilizálja a kalcium-foszfor felszínt, és egy sejtes mechanizmus az oszteoklasztok aktivitásának gátlása révén. A biszfoszfonátokat a vese üríti ki mind szűréssel, mind aktív proximális tubuláris szekrécióval. A biszfoszfonátok visszamaradnak a csontban a remodeling reszorpciós üregben, és a visszatartott biszfoszfonát mennyisége valószínűleg az alapvonal remodelling tér, a csontcsere krónikus sebessége és a glomeruláris szűrési sebesség (GFR) függvényében. Míg az orális biszfoszfonátok rosszul (egyszeri adag kevesebb, mint 1%-a) szívódnak fel, és 50%-a változatlan formában ürül ki a vesén keresztül, az intravénás biszfoszfonátok 100%-os biohasznosulást mutatnak, az intravénás adag 50%-a pedig a vesén keresztül választódik ki. A vesetranszplantáció előtti és utáni biszfoszfonátokkal végzett kezelés kedvező hatást gyakorolt ​​a BMD-re, a biszfoszfonátok, például a pamidronát és az alendronát előnyösebbek voltak más kezeléseknél.

A denosumab egy teljes hosszúságú humán monoklonális antitest a nukleáris faktor kappa-B ligandum (RANKL) receptor aktivátora ellen, amely citokin nélkülözhetetlen az oszteoklasztok kialakulásához, működéséhez és túléléséhez. A RANKL megkötésével a denosumab megakadályozza a RANKL és a RANK kölcsönhatását az oszteoklasztokon, és reverzibilisen gátolja az oszteoklasztok által közvetített csontreszorpciót. Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága 2010 júniusában hagyta jóvá, mint a menopauza utáni csontritkulás új kezelését olyan nőknél, akiknél nagy a törések kockázata. A denosumab nem ürül ki a veséből, ami vonzóbbá teszi a biszfoszfonátoknál a jelentős graft diszfunkcióban szenvedő betegeknél, bár kevés adat áll rendelkezésre a transzplantált populációban történő alkalmazásáról. A denosumab-kezelés hasznos lehet a csontok egészségének javítására a veseátültetést követő első évben, és biztonságos volt, kivéve a húgyúti fertőzések nagyobb számát és a hipokalcémiás tünetmentes epizódokat.

Nem állnak rendelkezésre összehasonlító vizsgálatok az RTR-ek kezelésére szolgáló különböző szerekről, amelyek továbbra is heterogén populációt alkotnak a vesefunkció tekintetében. Tekintettel azonban arra, hogy a csontvesztés az első 12 hónapban a legnagyobb, minden előny ebben az időszakban lesz a legnagyobb. A KDIGO 2017 irányelvei a D-vitaminnal, kalcitriollal/alfacalcidollal és/vagy felszívódást gátló szerekkel való kezelést javasolják olyan betegeknél a vesetranszplantációt követő első 12 hónapban, akiknél a becsült glomeruláris filtrációs ráta nagyobb mint körülbelül 30 ml/perc/1,73 m2 és alacsony BMD.

Végül ezt a prospektív intervenciós összehasonlító vizsgálatot az alendronát és a denosumab hatékonyságának és tolerálhatóságának összehasonlítására végezzük csökkent csont ásványianyag-sűrűségű de novo vesetranszplantált recipienseknél a vesetranszplantációt követő első 12 hónapos kezelés során.