Alendronian kontra denosumab u pacjentów po przeszczepie nerki

Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek (CKD) wykazują złożoną postać choroby kości, zdefiniowaną przez KDIGO jako „zaburzenia mineralne i kostne” (CKD-MBD). CKD-MBD ogólnie obejmuje dwa zaburzenia patologiczne, a mianowicie zwapnienie naczyń i osteodystrofię nerek, czyli upośledzenie zdrowia kości związane z przewlekłą chorobą nerek. Wśród powikłań związanych z osteodystrofią nerek, złamania szyjki kości udowej lub kręgów są związane ze wzrostem chorobowości i śmiertelności u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek.

CKD-MBD jest chorobą ogólnoustrojową, która łączy zaburzenia metabolizmu minerałów i kości spowodowane CKD z jednym lub wszystkimi z następujących: nieprawidłowościami metabolizmu wapnia, fosforu, hormonu przytarczyc lub witaminy D; nieprawidłowości w obrocie kostnym, mineralizacji, objętości, liniowym wzroście lub wytrzymałości; lub zwapnienie naczyń lub innych tkanek miękkich. W związku z tym, ponieważ stan kości u niedawno przeszczepionych pacjentów odzwierciedla kilka lat CKD-MBD, przydatna byłaby ocena stanu kości w tej populacji.

Postępowanie w chorobach kości było często zaniedbywane po przeszczepie, gdy kliniczny nacisk kładziono na funkcję alloprzeszczepu i następstwa immunologiczne. Jednak większość biorców przeszczepu nerki (RTR) ma wcześniej istniejącą CKD-MBD, co powoduje zmiany w metabolizmie mineralnym oraz zmniejszoną gęstość mineralną (BMD) i jakość kości, co wiąże się ze zwiększoną częstością złamań i chorób sercowo-naczyniowych. Istniejąca wcześniej osteodystrofia nerki, w tym adynamiczna choroba kości, jest dodatkowo dotknięta po przeszczepie przez stosowanie leków immunosupresyjnych (glukokortykoidy i inhibitory kalcyneuryny), zmienną funkcję alloprzeszczepu nerki i cukrzycę po przeszczepie.

Skuteczny przeszczep nerki koryguje wiele nieprawidłowości metabolicznych związanych z rozwojem osteodystrofii nerkowej. Jednak osteopenia i osteoporoza pozostają powszechne, nawet u pacjentów z dobrze funkcjonującymi przeszczepami. Coraz większą uwagę skupia się na zapobieganiu późnym powikłaniom transplantacji i jakości życia pacjentów poprzez uwzględnianie czynników wpływających na długoterminową chorobowość, takich jak ryzyko sercowo-naczyniowe, cukrzyca potransplantacyjna, nowotwory i choroby kości.

Spektrum chorób kości u biorców przeszczepu nerki obejmuje osteodystrofię nerek, osteoporozę, złamania kości i martwicę kości. Wcześniejsze badania po transplantacji wskazują, że BMD spada o 4%-10% w ciągu pierwszych 6 miesięcy, z dalszym spadkiem o 0,4%-4,5% w odcinku lędźwiowym BMD między 6 a 12 miesiącem. Po 1 roku BMD pozostaje względnie stabilne, bez dalszego spadku, ale na znacznie niższym poziomie niż u osób zdrowych. To zmniejszenie BMD przyczynia się do zwiększonego ryzyka złamań.

Osteoporoza jest definiowana jako choroba szkieletu charakteryzująca się obniżoną wytrzymałością kości z niską BMD i jakością kości, predysponująca do zwiększonego ryzyka złamań i łamliwości kości. Osteoporoza została również zdefiniowana ilościowo za pomocą BMD i może być wyrażona jako wynik odchylenia standardowego (SD) porównujący BMD danej osoby z BMD populacji referencyjnej, mierzony za pomocą podwójnej absorpcjometrii rentgenowskiej (DEXA). Wynik T ≤ -2,5 wskazuje na osteoporozę.

W RTR nieinwazyjnym i niedrogim narzędziem diagnostycznym w ocenie osteoporozy jest monitorowanie BMD za pomocą skanów DEXA. BMD to ilość masy kostnej na jednostkę objętości (gęstość objętościowa) lub na jednostkę powierzchni (gęstość powierzchniowa) i obie te wartości można mierzyć in vivo technikami densytometrycznymi. Dostępnych jest wiele różnych technik oceny składników mineralnych kości, które zostały omówione gdzie indziej. Najszerzej stosowane są oparte na absorpcjometrii rentgenowskiej kości, zwłaszcza absorpcjometrii rentgenowskiej o podwójnej energii, ponieważ absorpcja promieni rentgenowskich jest bardzo wrażliwa na zawartość wapnia w tkance, której kości są najważniejszym źródłem.

DEXA uzyskuje się poprzez skierowanie dwóch wiązek radiogramów o różnych poziomach energii na kości pacjenta. Po odjęciu wchłaniania tkanek miękkich określa się BMD. DEXA jest najczęściej stosowaną nieinwazyjną techniką pomiaru BMD w populacji ogólnej. Niska BMD według DEXA jest solidnym i spójnym czynnikiem ryzyka złamań, a leczenie zwiększające BMD zmniejsza ryzyko złamań.

Gęstość mineralna kości jest najczęściej opisywana jako wynik T lub Z, z których oba są jednostkami SD. T-score opisuje liczbę SD, o jaką BMD danej osoby różni się od średniej wartości oczekiwanej u młodych, zdrowych osób. Z-score opisuje liczbę SD, o jaką BMD danej osoby różni się od średniej wartości oczekiwanej dla wieku i płci. Stosowany jest głównie u dzieci i młodzieży.

Utrata kości jest największa w ciągu pierwszych 6-12 miesięcy po przeszczepie, w tym okresie każda interwencja może przynieść największe korzyści. Wszystkie środki antyresorpcyjne hamują resorpcję kości. Zatwierdzone przez FDA środki antyresorpcyjne obejmują kalcytoninę, estrogeny, selektywne modulatory receptora estrogenowego, bisfosfoniany i denosumab. Każdy środek antyresorpcyjny ma swój unikalny mechanizm działania. Ponieważ bisfosfoniany i densoumab są najczęściej stosowanymi lekami antyresorpcyjnymi w leczeniu osteoporozy, skupimy się tutaj na tych dwóch lekach.

Istnieją mocne dowody na to, że bisfosfoniany zapobiegają utracie masy kostnej po przeszczepie; brakuje jednak danych, które wyraźnie wskazywałyby na zmniejszenie częstości złamań. Denosumab jest potencjalną alternatywą dla agonistów receptora witaminy D i bisfosfonianów w zmniejszaniu potransplantacyjnej utraty masy kostnej; jednak potrzebne są dalsze badania, aby wykazać jego bezpieczeństwo u pacjentów ze znacznie zmniejszonym szacowanym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (eGFR). Ocena kliniczna pozostaje kamieniem węgielnym tego złożonego problemu klinicznego, dostarczając silnego uzasadnienia dla tworzenia połączonych klinik endokrynologicznych i nefrologicznych w celu leczenia pacjentów z przewlekłą chorobą nerek - zaburzeniami mineralnymi i kostnymi, przed i po przeszczepie.

Bisfosfoniany są chemicznymi analogami naturalnie występujących pirofosforanów (P-O-P), produktów degradacji metabolizmu adenozynotrójfosforanów. Pirofosforany są szybko metabolizowane przez wszechobecną obecność pirofosfataz, podczas gdy bisfosfoniany (P-C-P) nie są metabolizowane. Po dostaniu się do krwioobiegu bisfosfoniany są szybko wchłaniane przez kości, jedyną tkankę, która wiąże bisfosfoniany. W kości bisfosfoniany hamują resorpcję kości poprzez dwa mechanizmy: fizykochemiczny stabilizujący powierzchnię wapniowo-fosforową oraz komórkowy poprzez hamowanie aktywności osteoklastów. Bisfosfoniany są usuwane przez nerki zarówno na drodze filtracji, jak i aktywnego wydzielania w kanalikach proksymalnych. Bisfosfoniany są zatrzymywane w kości w przebudowującej się jamie resorpcyjnej, a ilość bisfosfonianów zatrzymywana jest prawdopodobnie w funkcji wyjściowej przestrzeni przebudowy, przewlekłego tempa obrotu kostnego i wskaźnika filtracji kłębuszkowej (GFR). Podczas gdy doustne bisfosfoniany są słabo wchłaniane (mniej niż 1% pojedynczej dawki) i 50% wydalane w postaci niezmienionej przez nerki, bisfosfoniany podawane dożylnie wykazują 100% biodostępności, przy czym nadal 50% dawki podanej dożylnie jest wydalane przez nerki. Leczenie bisfosfonianami przed i po przeszczepieniu nerki miało korzystny wpływ na BMD, przy czym bisfosfoniany, takie jak pamidronian i alendronian, były preferowane w stosunku do innych metod leczenia.

Denosumab jest pełnej długości ludzkim przeciwciałem monoklonalnym przeciwko aktywatorowi receptora liganda jądrowego czynnika kappa-B (RANKL), cytokiny niezbędnej do tworzenia, funkcjonowania i przeżycia osteoklastów. Wiążąc RANKL, denosumab zapobiega interakcji RANKL z RANK na osteoklastach i odwracalnie hamuje zależną od osteoklastów resorpcję kości. Został zatwierdzony przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków w czerwcu 2010 roku jako nowe leczenie osteoporozy pomenopauzalnej u kobiet z wysokim ryzykiem złamań. Denosumab nie jest usuwany przez nerki, co czyni go bardziej atrakcyjnym niż bisfosfoniany u pacjentów ze znaczną dysfunkcją przeszczepu, chociaż istnieje niewiele danych dotyczących jego stosowania w populacji po przeszczepach. Leczenie denosumabem może być przydatne do poprawy stanu kości w pierwszym roku po przeszczepieniu nerki i było bezpieczne, z wyjątkiem większej liczby infekcji dróg moczowych i bezobjawowych epizodów hipokalcemii.

Nie ma badań porównawczych różnych leków dostępnych w leczeniu RTR, którzy pozostają heterogenną populacją pod względem czynności nerek. Jednak biorąc pod uwagę, że utrata masy kostnej jest największa w ciągu pierwszych 12 miesięcy, wszelkie korzyści będą największe w tym okresie. Wytyczne KDIGO 2017 sugerują rozważenie leczenia witaminą D, kalcytriolem/alfakalcydolem i/lub lekami antyresorpcyjnymi u pacjentów w ciągu pierwszych 12 miesięcy po przeszczepieniu nerki, u których szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego jest większy niż około 30 ml/min/1,73 m2 i niskim BMD.

Wreszcie, to prospektywne interwencyjne badanie porównawcze zostanie przeprowadzone w celu porównania skuteczności i tolerancji alendronianu w porównaniu z denosumabem u biorców przeszczepu nerki de novo ze zmniejszoną gęstością mineralną kości, w ciągu pierwszych 12 miesięcy leczenia po przeszczepie nerki.