Alendronat versus Denosumab bei Nierentransplantationspatienten

Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) weisen eine komplexe Form der Knochenerkrankung auf, die von KDIGO als „Mineral- und Knochenstörung“ (CKD-MBD) definiert wird. CKD-MBD umfasst im Allgemeinen zwei pathologische Erkrankungen, nämlich Gefäßverkalkung und renale Osteodystrophie, die die mit chronischer Nierenerkrankung einhergehende Beeinträchtigung der Knochengesundheit ist. Unter den mit renaler Osteodystrophie verbundenen Komplikationen sind Hüft- oder Wirbelfrakturen mit einem Anstieg der Morbidität und Mortalität bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium verbunden.

CNE-MBD ist eine systemische Erkrankung, die Störungen des Mineralstoff- und Knochenstoffwechsels aufgrund von CNE mit einem oder allen der folgenden Faktoren in Verbindung bringt: Anomalien des Kalzium-, Phosphor-, Parathormon- oder Vitamin-D-Stoffwechsels; Anomalien des Knochenumsatzes, der Mineralisierung, des Volumens, des linearen Wachstums oder der Stärke; oder vaskuläre oder andere Weichteilverkalkung. Da der Knochenstatus bei kürzlich transplantierten Patienten mehrere Jahre CKD-MBD widerspiegelt, wäre es folglich sinnvoll, den Knochenstatus in dieser Population zu beurteilen.

Die Behandlung von Knochenerkrankungen wurde nach der Transplantation häufig vernachlässigt, wenn der klinische Fokus auf der Allotransplantatfunktion und immunologischen Folgen lag. Die meisten Empfänger von Nierentransplantaten (RTRs) haben jedoch eine vorbestehende CKD-MBD, was zu Veränderungen des Mineralstoffwechsels und einer verringerten Knochenmineraldichte (BMD) und -qualität führt, die mit einer erhöhten Inzidenz von Frakturen und Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden sind. Eine vorbestehende renale Osteodystrophie, einschließlich einer adynamischen Knochenerkrankung, wird nach der Transplantation durch die Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten (Glucocorticoide und Calcineurin-Inhibitoren), eine variable renale Transplantatfunktion und Posttransplantations-Diabetes mellitus weiter beeinträchtigt.

Eine erfolgreiche Nierentransplantation korrigiert viele metabolische Anomalien, die mit der Entwicklung einer renalen Osteodystrophie verbunden sind. Jedoch bleiben Osteopenie und Osteoporose weit verbreitet, selbst bei Patienten mit gut funktionierenden Transplantaten. Zunehmende Aufmerksamkeit richtet sich auf die Verhinderung späterer Transplantationskomplikationen und auf die Lebensqualität der Patienten, indem Faktoren angegangen werden, die die langfristige Morbidität beeinflussen, wie z. B. kardiovaskuläres Risiko, Diabetes mellitus nach Transplantation, Krebs und Knochenerkrankungen.

Das Spektrum der Knochenerkrankungen bei Nierentransplantatempfängern umfasst renale Osteodystrophie, Osteoporose, Knochenbrüche und Osteonekrose. Frühere Studien nach der Transplantation zeigen, dass die BMD in den ersten 6 Monaten um 4 % bis 10 % abnimmt, mit einer weiteren Abnahme der lumbalen BMD um 0,4 % bis 4,5 % zwischen 6 und 12 Monaten. Nach 1 Jahr bleibt die BMD ohne weitere Abnahme relativ stabil, aber auf deutlich niedrigerem Niveau als bei gesunden Kontrollpersonen. Diese Verringerung der BMD trägt zu einem erhöhten Frakturrisiko bei.

Osteoporose ist definiert als eine Skeletterkrankung, die durch eine beeinträchtigte Knochenfestigkeit mit niedriger BMD und Knochenqualität gekennzeichnet ist, was zu einem erhöhten Risiko für Frakturen und Knochenbrüchigkeit prädisponiert. Osteoporose wurde auch quantitativ unter Verwendung von BMD definiert und kann als Score der Standardabweichung (SD) ausgedrückt werden, der die BMD einer Person mit der einer Referenzpopulation vergleicht, gemessen durch duale Röntgenabsorptiometrie (DEXA). Ein T-Score von ≤ -2,5 weist auf Osteoporose hin.

In RTRs ist die BMD-Überwachung mit DEXA-Scans ein nicht-invasives, kostengünstiges Instrument zur diagnostischen Beurteilung von Osteoporose. BMD ist die Menge an Knochenmasse pro Volumeneinheit (Volumendichte) oder pro Flächeneinheit (Flächendichte), und beide können in vivo durch densitometrische Techniken gemessen werden. Zur Beurteilung des Knochenminerals steht eine Vielzahl von Techniken zur Verfügung, die an anderer Stelle besprochen werden. Die am weitesten verbreiteten basieren auf der Röntgenabsorptiometrie des Knochens, insbesondere der Dualenergie-Röntgenabsorptiometrie, da die Absorption von Röntgenstrahlen sehr empfindlich auf den Calciumgehalt des Gewebes reagiert, dessen wichtigste Quelle der Knochen ist.

DEXA wird erhalten, indem zwei Röntgenstrahlen mit unterschiedlichen Energieniveaus auf die Knochen des Patienten gerichtet werden. Nach Abzug der Weichgewebeabsorption wird die BMD bestimmt. DEXA ist die am weitesten verbreitete nichtinvasive Methode zur Messung der BMD in der Allgemeinbevölkerung. Eine niedrige BMD von DEXA ist ein robuster und konsistenter Risikofaktor für Frakturen, und Behandlungen, die die BMD erhöhen, verringern das Frakturrisiko.

Die Knochenmineraldichte wird am häufigsten als T- oder Z-Score beschrieben, die beide Einheiten von SD sind. Der T-Score beschreibt die Anzahl der SDs, um die die BMD eines Individuums von dem bei jungen gesunden Personen zu erwartenden Mittelwert abweicht. Der Z-Score beschreibt die Anzahl der SDs, um die die BMD eines Individuums von dem erwarteten Mittelwert für Alter und Geschlecht abweicht. Es wird hauptsächlich bei Kindern und Jugendlichen angewendet.

Der Knochenverlust ist in den ersten 6 bis 12 Monaten nach der Transplantation am größten, während dieser Zeit ist jede Intervention wahrscheinlich von größtem Nutzen. Antiresorptive Mittel hemmen alle die Knochenresorption. Zu den von der FDA zugelassenen Antiresorptiva gehören Calcitonin, Östrogene, selektive Östrogenrezeptormodulatoren, Bisphosphonate und Denosumab. Jedes antiresorptive Mittel hat einen eigenen einzigartigen Wirkungsmechanismus. Da Bisphosphonate und Densoumab die am weitesten verbreiteten antiresorptiven Wirkstoffe für Osteoporose sind, werden diese beiden Wirkstoffe hier konzentriert.

Es gibt starke Hinweise darauf, dass Bisphosphonate Knochenverlust nach einer Transplantation verhindern; Es fehlen jedoch Daten, dass dies eindeutig zu einer Verringerung der Frakturinzidenz führt. Denosumab ist eine potenzielle Alternative zu Vitamin-D-Rezeptoragonisten und Bisphosphonaten zur Reduzierung des Knochenverlusts nach einer Transplantation; Es sind jedoch weitere Studien erforderlich, um seine Sicherheit bei Patienten mit einer signifikant reduzierten geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) nachzuweisen. Die klinische Beurteilung bleibt der Eckpfeiler dieses komplexen klinischen Problems und liefert eine starke Begründung für die Gründung kombinierter endokrinologischer und nephrologischer Kliniken zur Behandlung von Patienten mit chronischer Nierenerkrankung-Mineral- und Knochenerkrankungen vor und nach der Transplantation.

Bisphosphonate sind chemische Analoga von natürlich vorkommenden Pyrophosphaten (P-O-P), Abbauprodukten des Adenosintriphosphat-Stoffwechsels. Pyrophosphate werden durch die allgegenwärtige Anwesenheit von Pyrophosphatasen schnell metabolisiert, während Bisphosphonate (P-C-P) nicht metabolisiert werden. Einmal in den Blutkreislauf gelangt, werden Bisphosphonate schnell vom Knochen aufgenommen, dem einzigen Gewebe, das Bisphosphonate bindet. Im Knochen hemmen Bisphosphonate die Knochenresorption durch zwei Mechanismen: einen physiochemischen, der die Calcium-Phosphor-Oberfläche stabilisiert, und einen zellulären, indem er die Osteoklastenaktivität hemmt. Bisphosphonate werden von der Niere sowohl durch Filtration als auch durch aktive proximale tubuläre Sekretion ausgeschieden. Bisphosphonate werden im Knochen in der remodellierenden Resorptionshöhle zurückgehalten, und die Menge an zurückgehaltenem Bisphosphonat ist wahrscheinlich eine Funktion des Grundlinien-Remodellierungsraums, der chronischen Rate des Knochenumsatzes und der glomerulären Filterungsrate (GFR). Während orale Bisphosphonate schlecht (weniger als 1 % einer Einzeldosis) resorbiert und 50 % davon unverändert über die Nieren ausgeschieden werden, weisen intravenös verabreichte Bisphosphonate eine 100 %ige Bioverfügbarkeit auf, wobei immer noch 50 % einer intravenösen Dosis von der Niere ausgeschieden werden. Die Behandlung mit Bisphosphonaten vor und nach der Nierentransplantation hatte eine günstige Wirkung auf die BMD, wobei Bisphosphonate wie Pamidronat und Alendronat anderen Behandlungen vorzuziehen waren.

Denosumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper in voller Länge gegen den Rezeptoraktivator des Nuklearfaktor-Kappa-B-Liganden (RANKL), ein Zytokin, das für die Bildung, Funktion und das Überleben von Osteoklasten unerlässlich ist. Durch die Bindung von RANKL verhindert Denosumab die Wechselwirkung von RANKL mit RANK auf Osteoklasten und hemmt reversibel die Osteoklasten-vermittelte Knochenresorption. Es wurde im Juni 2010 von der U.S. Food and Drug Administration als neue Behandlung für postmenopausale Osteoporose bei Frauen mit hohem Frakturrisiko zugelassen. Denosumab wird nicht renal ausgeschieden, was es bei Patienten mit erheblicher Funktionsstörung des Transplantats attraktiver macht als Bisphosphonate, obwohl es nur wenige Daten über seine Anwendung in der Transplantationspopulation gibt. Die Behandlung mit Denosumab kann zur Verbesserung der Knochengesundheit im ersten Jahr nach einer Nierentransplantation nützlich sein und war sicher, abgesehen von einer höheren Anzahl von Harnwegsinfektionen und asymptomatischen Hypokalzämie-Episoden.

Es sind keine Vergleichsstudien verschiedener Wirkstoffe zur Behandlung von RTRs verfügbar, die hinsichtlich der Nierenfunktion eine heterogene Population bleiben. Da der Knochenverlust jedoch in den ersten 12 Monaten am größten ist, ist der Nutzen in diesem Zeitraum am größten. Die KDIGO-Leitlinien von 2017 empfehlen eine Behandlung mit Vitamin D, Calcitriol/Alfacalcidol und/oder Antiresorptiva bei Patienten in den ersten 12 Monaten nach einer Nierentransplantation mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate von mehr als etwa 30 ml/min/1,73 m2 und niedriger BMD.

Schließlich wird diese prospektive interventionelle Vergleichsstudie durchgeführt, um die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Alendronat gegenüber Denosumab bei De-novo-Nierentransplantatempfängern mit reduzierter Knochenmineraldichte in den ersten 12 Behandlungsmonaten nach der Nierentransplantation zu vergleichen.