嚢胞性線維症患者における吸入テイコプラニンの薬物動態を評価するための非盲検用量漸増試験

はじめにおよび最新技術 嚢胞性線維症 (CF) は、白人の新生児 2,500 人に 1 人が罹患する最も一般的な常染色体劣性致死性疾患です。 CF 肺疾患は、気道上皮が正常にその表面を水和する能力の障害を反映しています。 気道表面の水分不足は、粘液線毛クリアランスの低下、気道表面への粘液の付着、そして最終的には慢性細菌感染につながります。

治療戦略に関しては、CFの肺感染症は主に抗生物質、抗炎症薬、気管支拡張薬、粘液溶解薬で治療されました。 さらに、嚢胞性線維症の患者には、膵酵素や栄養補助食品などの他の種類の薬が投与されることがよくありました。 また、運動や理学療法を受けることも勧められました。

ＣＦ患者は、病原体による気道の感染およびコロニー形成に対して特に感受性が高い。 特に、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌 (MRSA) は、米国の嚢胞性線維症 (CF) で 3 番目に多い細菌となり、他の国でも増加しています。 抗菌薬耐性があるために感染症の治療が難しいことは別として、MRSA は CF の有無にかかわらず個人間で伝染します。

治療の改善による生存率の増加に伴い、新しい耐性病原体による肺感染症の頻度が増加していることが確認されています。 特に、CF 患者の呼吸培養におけるメチシリン耐性黄色ブドウ球菌 (MRSA) の有病率は、過去 10 年間で増加しています。 MRSA 肺炎は、非 MRSA 肺炎と比較して、死亡率が高く、重篤で生命を脅かす可能性があります。

CFの転帰に対するMRSAの影響は完全には理解されていません。 大規模な疫学研究では、肺機能の低下は、MRSA を持たない人に比べて MRSA が持続する CF の子供や青年でより急速であることが示されました。 疫学的証拠は、MRSA による持続的な感染が静脈内抗生物質の使用の増加、入院の増加、肺機能の急速な低下、および平均余命の短縮と関連していることを示唆しています。

慢性感染症の間、MRSA は適応増殖モードを示し、細菌が免疫系や抗生物質療法に耐える能力を高めます。 ただし、慢性感染症の状況では、喀痰中の細菌密度の減少と臨床的安定性の増加が適切な結果である可能性があります。

慢性の MRSA 感染は転帰の悪化と関連しており、治療/根絶は困難です。 抗生物質の投与量と選択を最適化して、さらなる耐性を最小限に抑え、治療が成功する可能性を最大化する必要があります。 しかし、MRSA には、免疫系によるクリアランスと抗生物質による殺傷を逃れるメカニズムがいくつかあります。 これらの理由から、予防措置と早期治療の理解を深めることが重要です。

CF患者のMRSA感染の予防と管理において、さまざまなアプローチが検討されてきました。 これらすべての評価を考慮すると、MRSA は単なる重症疾患のマーカーではなく、CF の重要な病原体であるというコンセンサスが生まれつつあります。 しかし、現在のところ、CF における MRSA に対する抗生物質の選択に関するガイドラインや推奨事項はありません。

糖ペプチドは、グラム陽性病原体に対して有効な抗生物質の重要なクラスです。 テイコプラニンとバンコマイシンは、現在広く使用されている 2 つの糖ペプチド抗生物質であり、MRSA に対して有効です。 最小阻害濃度 (MIC) が < 2 ug/mL の場合、テイコプラニン感受性が考慮されます。 テイコプラニンは、Actynoplanes teichomycietus によって産生され、細胞壁合成の阻害によって作用します。 テイコプラニンは、安全性プロファイルが優れているため、静脈内治療ではバンコマイシンよりも好まれることがよくありますが、肺への浸透が限られているため、MRSA 肺感染症での使用は制限されています。 テイコプラニンは、ほとんどの EU 諸国で 20 年以上販売されています。 テイコプラニンは主に注射/点滴に使用されます。経口投与経路は、クロストリジウム・ディフィシリスによる偽膜性大腸炎の治療にのみ使用されます。

抗菌薬の吸入は、全身曝露を最小限に抑え、副作用の可能性を最小限に抑えながら、肺に局所的に高濃度の薬物を提供することにより、CF患者の治療の基礎となります。 噴霧式抗生物質療法は、気道と肺実質を直接標的とするため、局所濃度が増加し、有効性が向上する可能性があります。 CF では、抗生物質の吸入により、肺機能の低下速度が低下し、生活の質が向上し、増悪や入院の頻度が減少します。

霧状のテイコプラニンを気管支樹に直接送達すると、有効性が向上する可能性があります。 吸入経路を使用すると、ほとんどの細菌の肺内濃度が MIC よりも高くなり、有効性が向上し、耐性のリスクが低下すると予想されます。 現在、MRSA に対して有効な抗生物質の吸入製剤はありません。吸入用のバンコマイシン乾燥粉末は、MRSA肺感染症の治療のために現在米国で臨床研究中です。

非臨床薬理学の概要 テイコプラニンは、β-ラクタムの影響を受ける部位とは異なる部位で細胞壁の生合成を妨害することにより、感受性生物の増殖を阻害します。 D-アラニル-D-アラニン残基への特異的結合は、ペプチドグリカン合成をブロックします。 テイコプラニンの活性スペクトルは、バンコマイシンの活性スペクトルと同様に、グラム陽性の好気性および嫌気性細菌に限定されています。 テイコプラニンは一般に、連鎖球菌およびグラム陽性嫌気性菌に対してバンコマイシンよりも活性があります。 2 つのエージェントは黄色ブドウ球菌 (MRSA を含む) に対して同様の活性を示します。

テイコプラニンに対する耐性はまれですが、未知ではありません。 臨床データの概要 臨床試験では、テイコプラニンはバンコマイシンよりも副作用が少ないとされていますが、高齢者、腎機能が低下している患者、既存の聴覚障害のある患者、またはバンコマイシンに対するアレルギー反応の既往がある患者には注意が必要です。 一般的な副作用 (≥1/100 ～ <1/10) には、発疹、紅斑、かゆみ、注射部位の痛み、発熱が含まれますが、あまり一般的でない反応 (≥1/1,000 ～ <1/100) には、白血球減少症、血小板減少症、好酸球増加症、アナフィラキシーなどがあります。反応 めまい、頭痛、静脈炎、気管支痙攣、下痢、嘔吐、吐き気、トランスアミナーゼの一時的な増加。

テイコプラニンで治療された患者で腎不全が報告されています。腎不全の患者、および/または腎毒性の可能性が知られている他の医薬品（アミノグリコシド、コリスチン、アムホテリシンB、シクロスポリン、およびシスプラチン）と組み合わせて、またはそれらと連続してテイコプラニンを投与されている患者では、慎重に監視する必要があり、聴覚検査を含める必要があります。 テイコプラニンは主に腎臓から排泄されるため、腎臓障害のある患者ではテイコプラニンの投与量を調整する必要があります。

他のグリコペプチドと同様に、テイコプラニンで治療された患者では耳毒性（難聴および耳鳴り）が報告されています. テイコプラニンによる治療中に聴力障害または内耳障害の徴候および症状を発症した患者は、特に長期の治療の場合および腎不全の患者では、慎重に評価および監視する必要があります。 テイコプラニンを神経毒性/耳毒性の可能性が知られている他の医薬品 (アミノグリコールシド、シクロスポリン、シスプラチン、フロセミド、エタクリン酸) と併用または連続して投与されている患者は、慎重に監視し、聴力が低下した場合はテイコプラニンの利点を評価する必要があります。

テイコプラニンの安全性は、グラム陽性の重度の感染症における約 30 年間の使用に基づくファーマコビジランス データによって確認されています。 吸入テイコプラニンの使用に関するヒトのデータはありません。

臨床薬物動態の概要 テイコプラニンは現在、主に非経口経路 (静脈内、IV または筋肉内、IM) で投与されています。 静脈内投与後、体内動態は 3 指数関数的であり、薬物の大部分は糸球体濾過によって変化せずに排泄されます。 腎機能が正常な患者では、終末半減期は 87 時間です。 定常状態での分布量は 860 mL/kg、クリアランスは 11.4 mL/h/kg、腎クリアランスは 8.3 mL/h/kg です。 テイコプラニンは、血漿中でアルブミンに高度に結合しています (非結合率 = 0.1)。 薬物動態は、広い用量範囲 (2 ～ 26 mg/kg) にわたって直線的です。 予想通り、クリアランスは大人よりも子供の方が高く、高齢者では低く、加齢に伴う糸球体濾過率の低下に関連しています。

テイコプラニンは消化管から吸収されず、経口バイオアベイラビリティーはごくわずかです。 IM 投与後のテイコプラニンのバイオアベイラビリティは 90% です。 200 mg を 6 回毎日 IM 投与した後、平均 ± SD 最大テイコプラニン濃度 (Cmax) は 12.1 ± 0.9 mg/L であり、投与後 2 時間で発生します。

研究の理論的根拠 このフェーズ I のファースト イン マン臨床研究の目的は、1 回の吸入投与後に、少なくとも 8 時間細菌の増殖を阻害するのに必要な薬物濃度を超える喀痰中のテイコプラニン濃度を提供する用量を特定することです。耐性の発生を最小限に抑えます。 この目的のために、この試験は、ＣＦを有する対象における１日１回の漸増用量を用いて設計されている。 現在まで、噴霧用のテイコプラニン製品は EU または米国で承認されていません。それにもかかわらず、テイコプラニンを含む溶液は、嚢胞性線維症患者の MRSA 肺感染症を管理するために適応外で使用されることが多く、通常は 3 ml 中 200 mg の噴霧が行われます。

噴霧による吸入は典型的な局所療法であり、その有効性は薬液の物理化学的特性とエアロゾルの生成に使用されるネブライザーに依存します。

この試験では、欧州薬局方第 9 および USP 28 に従って噴霧エアロゾルの空気力学的評価の後に最初の用量が選択されました。 150 mg の開始用量は、忍容性が高く、標的組織で予想される濃度に達する可能性が最も高いでしょう。

テイコプラニンの PK 特性 (製品の消失半減期は血中で 100 時間から 170 時間まで変化する)、時間依存の殺傷特性、作用機序、および予想される MIC に基づいて、AUC0-12 h喀痰中の 300 μg/mL*h を超えると、MRSA 感染の制御に効果的です。 したがって、この値は、単一の局所投与後の予備的なパイロット研究の適切なエンドポイントであり、次の考慮事項に基づいて臨床効果をテストするために適用される用量の最適な評価を可能にする可能性があります。

• 後の研究で適用される反復投与は、単回投与よりも比例して高い AUC 値を生成します。
• MRSA の死滅を達成するために必要な AUC と MIC の局所比率は、全身比率よりも低い可能性があります。
• テイコプラニンの「適応外」の経験は、通常、喀痰中の AUC0-12 h が 300 μg/mL*h を超える可能性が低い用量の投与に基づいています。

結論として、文献データに基づいて、喀痰中の 300 μg/mL*h を超える AUC0-12 h は、計画されたプロトコル内で達成可能であり、MRSA 肺感染症の患者に臨床的に関連する可能性が高く、提案された研究に登録される患者として慢性肺炎症を有する患者。