Otwarte badanie ze zwiększaniem dawki w celu oceny farmakokinetyki wziewnej teikoplaniny u pacjentów z mukowiscydozą

WPROWADZENIE I STAN TECHNIKI Mukowiscydoza (CF) jest najczęstszą śmiertelną chorobą dziedziczoną autosomalnie recesywnie, dotykającą 1 na 2500 noworodków rasy kaukaskiej. Choroba płuc CF odzwierciedla niezdolność nabłonka dróg oddechowych do normalnego uwodnienia ich powierzchni. Słabe uwodnienie powierzchni dróg oddechowych prowadzi do zmniejszenia klirensu śluzowo-rzęskowego, adhezji śluzu do powierzchni dróg oddechowych i ostatecznie do przewlekłego zakażenia bakteryjnego.

Jeśli chodzi o strategię terapeutyczną, infekcję płuc w mukowiscydozie leczono głównie antybiotykami, lekami przeciwzapalnymi, lekami rozszerzającymi oskrzela i mukolitykami. Ponadto pacjentom z mukowiscydozą często podawano inne rodzaje leków, takie jak enzymy trzustkowe i suplementy diety. Zalecono im również ćwiczenia i fizjoterapię.

Pacjenci z mukowiscydozą są szczególnie podatni na infekcje i kolonizację dróg oddechowych patogenami. W szczególności oporny na metycylinę Staphylococcus aureus (MRSA) stał się trzecią najbardziej rozpowszechnioną bakterią w mukowiscydozie (CF) w Stanach Zjednoczonych i wzrasta w innych krajach. Oprócz trudności w leczeniu infekcji ze względu na oporność na środki przeciwdrobnoustrojowe, MRSA przenosi się między osobami z mukowiscydozą i bez mukowiscydozy.

Wraz ze wzrostem przeżywalności dzięki poprawie opieki zidentyfikowano zwiększoną częstość infekcji płucnych nowymi i opornymi patogenami. W szczególności częstość występowania opornego na metycylinę Staphylococcus aureus (MRSA) w hodowlach oddechowych pacjentów z mukowiscydozą wzrosła w ciągu ostatniej dekady. Zapalenie płuc wywołane przez MRSA może być ciężkie i zagrażające życiu, z wysoką śmiertelnością w porównaniu z zapaleniem płuc nie wywołanym przez MRSA.

Wpływ MRSA na wyniki leczenia mukowiscydozy nie jest w pełni poznany. W dużym badaniu epidemiologicznym wykazano, że spadek czynności płuc jest szybszy u dzieci i młodzieży z mukowiscydozą z przetrwałym MRSA w porównaniu z osobami bez MRSA. Dowody epidemiologiczne sugerują, że uporczywe zakażenie MRSA wiąże się ze zwiększonym stosowaniem dożylnych antybiotyków, częstszymi hospitalizacjami, szybszym pogorszeniem czynności płuc, a także krótszą oczekiwaną długością życia.

Podczas przewlekłej infekcji MRSA wykazuje adaptacyjny tryb wzrostu, który zwiększa zdolność bakterii do przeciwstawiania się układowi odpornościowemu i antybiotykoterapii. Jednak w warunkach przewlekłego zakażenia odpowiednimi wynikami mogą być zmniejszenie gęstości bakterii w plwocinie i zwiększona stabilność kliniczna.

Przewlekła infekcja MRSA wiąże się z gorszymi wynikami, a leczenie/eliminacja jest trudna. Należy zoptymalizować dawkowanie i wybory antybiotyków, aby zminimalizować dalszą oporność i zmaksymalizować szanse na pomyślną terapię. Jednak MRSA ma kilka mechanizmów pozwalających uniknąć eliminacji przez układ odpornościowy i zabijanie antybiotyków. Z tych powodów kluczowe znaczenie ma lepsze zrozumienie działań profilaktycznych i wczesnej terapii.

Rozważano różne podejścia do zapobiegania i leczenia zakażeń MRSA wśród pacjentów z mukowiscydozą. Biorąc pod uwagę wszystkie te oceny, pojawia się konsensus co do tego, że MRSA jest ważnym patogenem mukowiscydozy, a nie tylko markerem ciężkiej choroby. Jednak do tej pory nie ma wytycznych ani zaleceń dotyczących wyboru antybiotyków dla MRSA w mukowiscydozie.

Glikopeptydy są ważną klasą antybiotyków aktywnych przeciwko patogenom Gram-dodatnim. Teikoplanina i wankomycyna to dwa antybiotyki glikopeptydowe, które są obecnie szeroko stosowane i są aktywne przeciwko MRSA. Wrażliwość na teikoplaninę rozważa się, gdy minimalne stężenie hamujące (MIC) wynosi < 2 ug/ml. Teikoplanina jest wytwarzana przez Actynoplanes teichomycietus i działa poprzez hamowanie syntezy ściany komórkowej. Teikoplanina jest często preferowana w leczeniu dożylnym zamiast wankomycyny ze względu na jej lepszy profil bezpieczeństwa, ale jej zastosowanie w zakażeniu płuc wywołanym przez MRSA jest ograniczone przez ograniczoną penetrację płuc. Teikoplanina jest sprzedawana od ponad 20 lat w większości krajów UE. Teikoplaninę stosuje się głównie do wstrzykiwań/infuzji; doustna droga podania jest stosowana wyłącznie w leczeniu rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego wywołanego przez Clostridium difficilis.

Wdychanie leków przeciwdrobnoustrojowych jest kamieniem węgielnym w leczeniu pacjentów z mukowiscydozą, ponieważ zapewnia miejscowe wysokie stężenie leku w płucach, jednocześnie minimalizując ogólnoustrojową ekspozycję, a tym samym potencjalne skutki uboczne. Antybiotykoterapia w nebulizacji jest bezpośrednio ukierunkowana na drogi oddechowe i miąższ płuc, co skutkuje zwiększeniem miejscowych stężeń, a tym samym potencjalną poprawą skuteczności. W mukowiscydozie antybiotyki wziewne zmniejszają tempo pogarszania się czynności płuc, poprawiają jakość życia oraz zmniejszają częstość zaostrzeń i hospitalizacji.

Podanie teikoplaniny w nebulizacji bezpośrednio do drzewa oskrzelowego może zapewnić lepszą skuteczność. Oczekuje się, że przy zastosowaniu drogi wziewnej stężenia w płucach będą wyższe niż wartości MIC dla większości bakterii, co poprawi skuteczność i zmniejszy ryzyko oporności. Obecnie żaden antybiotyk aktywny przeciwko MRSA nie jest dostępny w postaci preparatu do inhalacji; suchy proszek do inhalacji wankomycyny jest obecnie przedmiotem badań klinicznych w USA w leczeniu zakażenia płuc MRSA.

PODSUMOWANIE FARMAKOLOGII NIEKLINICZNEJ Teikoplanina hamuje wzrost wrażliwych organizmów poprzez zakłócanie biosyntezy ściany komórkowej w miejscu innym niż to, na które mają wpływ beta-laktamy. Specyficzne wiązanie z resztami D-alanylo-D-alaniny blokuje syntezę peptydoglikanu. Spektrum działania teikoplaniny, podobnie jak wankomycyny, jest ograniczone do Gram-dodatnich bakterii tlenowych i beztlenowych. Teikoplanina jest na ogół bardziej aktywna niż wankomycyna wobec paciorkowców i Gram-dodatnich beztlenowców; oba środki wykazują podobną aktywność przeciwko S. aureus (w tym MRSA).

Oporność na teikoplaninę jest rzadka, ale nie jest nieznana. PODSUMOWANIE DANYCH KLINICZNYCH W badaniach klinicznych teikoplanina wiązała się z mniejszą liczbą działań niepożądanych niż wankomycyna, podczas gdy zaleca się ostrożność u osób w podeszłym wieku, pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, istniejącymi wcześniej problemami ze słuchem lub reakcjami alergicznymi na wankomycynę w wywiadzie. Częste działania niepożądane (≥1/100 do <1/10) obejmują wysypkę, rumień, świąd, ból w miejscu wstrzyknięcia i gorączkę, natomiast rzadziej występujące reakcje (≥1/1000 do <1/100) obejmują leukopenię, małopłytkowość, eozynofilię, reakcje anafilaktyczne zawroty głowy, ból głowy, zapalenie żył, skurcz oskrzeli, biegunka, wymioty, nudności i przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz.

Niewydolność nerek zgłaszano u pacjentów leczonych teikoplaniną; Pacjenci z niewydolnością nerek i (lub) otrzymujący teikoplaninę w skojarzeniu lub kolejno z innymi produktami leczniczymi o znanym działaniu nefrotoksycznym (aminoglikozydy, kolistyna, amfoterycyna B, cyklosporyna i cisplatyna) powinni być dokładnie monitorowani i powinni wykonać badania słuchu. Ponieważ teikoplanina jest wydalana głównie przez nerki, dawkę teikoplaniny należy dostosować u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Podobnie jak w przypadku innych glikopeptydów, u pacjentów leczonych teikoplaniną zgłaszano występowanie ototoksyczności (głuchoty i szumów usznych). Pacjenci, u których podczas leczenia teikoplaniną wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe upośledzenia słuchu lub choroby ucha wewnętrznego, powinni być dokładnie oceniani i monitorowani, zwłaszcza w przypadku długotrwałego leczenia i pacjentów z niewydolnością nerek. Pacjentów otrzymujących Teicoplanin w skojarzeniu lub kolejno z innymi produktami leczniczymi o znanym potencjale neurotoksycznym/ ototoksycznym (aminoglikolami, cyklosporyną, cisplatyną, furosemidem i kwasem etakrynowym) należy dokładnie monitorować i oceniać korzyści ze stosowania Teicoplanin w przypadku pogorszenia słuchu.

Bezpieczeństwo teikoplaniny zostało potwierdzone przez dane nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii oparte na około 30 latach stosowania w ciężkich zakażeniach Gram-dodatnich. Brak danych dotyczących stosowania teikoplaniny wziewnej u ludzi.

PODSUMOWANIE FARMAKOKINETYKI KLINICZNEJ Obecnie teikoplaninę podaje się głównie drogą pozajelitową (dożylnie, IV lub domięśniowo, IM). Po podaniu dożylnym kinetyka dystrybucji jest trójwykładnicza, a większość leku jest wydalana w postaci niezmienionej przez filtrację kłębuszkową. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek końcowy okres półtrwania wynosi 87 godzin. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 860 ml/kg, klirens 11,4 ml/h/kg, a klirens nerkowy 8,3 ml/h/kg. Teikoplanina w osoczu silnie wiąże się z albuminami (frakcja niezwiązana = 0,1). Farmakokinetyka jest liniowa w szerokim zakresie dawek (od 2 do 26 mg/kg mc.). Zgodnie z oczekiwaniami klirens jest większy u dzieci niż u dorosłych i mniejszy u osób w podeszłym wieku, co jest związane ze zmniejszaniem się współczynnika przesączania kłębuszkowego wraz z wiekiem.

Teikoplanina nie wchłania się z przewodu pokarmowego i wykazuje znikomą biodostępność po podaniu doustnym. Po podaniu domięśniowym biodostępność teikoplaniny wynosi 90%. Po sześciu codziennych podaniach domięśniowych w dawce 200 mg średnie ± SD maksymalne stężenie teikoplaniny (Cmax) wynosi 12,1 ± 0,9 mg/l i występuje po 2 godzinach od podania.

UZASADNIENIE BADANIA Celem tego pierwszego badania klinicznego I fazy na człowieku jest określenie dawki zapewniającej, po podaniu pojedynczej inhalacji, stężenie teikoplaniny w plwocinie przekraczające stężenie leku wymagane do zahamowania wzrostu bakterii przez co najmniej 8 godzin, podczas gdy minimalizując rozwój odporności. W tym celu zaprojektowano badanie z pojedynczymi dziennymi rosnącymi dawkami u pacjentów z mukowiscydozą. Do tej pory żaden produkt Teicoplanin do nebulizacji nie został dopuszczony ani w UE, ani w USA. Niemniej jednak roztwory zawierające Teicoplanin są często stosowane poza wskazaniami rejestracyjnymi do leczenia infekcji płuc MRSA u pacjentów z mukowiscydozą, zwykle z nebulizacją 200 mg w 3 ml.

Inhalacja przez nebulizację jest typową terapią miejscową, a jej skuteczność zależy od właściwości fizykochemicznych roztworu leku oraz nebulizatora użytego do wytworzenia aerozolu.

W tej próbie pierwsza dawka została wybrana po ocenie aerodynamicznej rozpylonego aerozolu zgodnie z Farmakopeą Europejską 9 i USP 28. Dawka początkowa 150 mg będzie najprawdopodobniej dobrze tolerowana i prawdopodobnie będzie w stanie osiągnąć oczekiwane stężenie w tkance docelowej.

Na podstawie właściwości farmakokinetycznych teikoplaniny (okres półtrwania w fazie eliminacji produktu waha się od 100 do 170 godzin z krwi), zależnej od czasu charakterystyki zabijania, mechanizmu działania i oczekiwanego MIC, AUC0-12 godz. więcej 300 μg/ml*h w plwocinie będzie skuteczne w kontrolowaniu zakażenia MRSA. Wartość ta jest zatem odpowiednim punktem końcowym dla wstępnego badania pilotażowego po pojedynczym podaniu miejscowym i prawdopodobnie pozwoli na optymalną ocenę dawek, które należy zastosować w celu zbadania skuteczności klinicznej, na podstawie następujących czynników:

• Wielokrotne podania, które będą stosowane w późniejszych badaniach, dadzą proporcjonalnie wyższe wartości AUC niż pojedyncze podanie;
• Stosunek miejscowy między AUC i MIC niezbędny do zabicia MRSA jest prawdopodobnie niższy niż stosunek ogólnoustrojowy;
• Doświadczenie „poza wskazaniami” teikoplaniny jest zwykle oparte na podawaniu dawek, które prawdopodobnie nie wywołają AUC0-12 h powyżej 300 μg/ml*h w plwocinie.

Podsumowując, na podstawie danych z piśmiennictwa AUC0-12 h powyżej 300 μg/ml*h w plwocinie jest możliwe do osiągnięcia w planowanym protokole, prawdopodobnie ma znaczenie kliniczne u pacjentów z zakażeniem płuc MRSA i jest prawdopodobnie dobrze tolerowane nawet przez pacjentów z przewlekłym zapaleniem płuc jako tych, którzy zostaną włączeni do proponowanego badania.