낭포성 섬유증 환자에서 흡입 테이코플라닌의 약동학을 평가하기 위한 공개 라벨 용량 증량 연구

소개 및 최신 기술 낭포성 섬유증(CF)은 백인 중 신생아 2,500명 중 1명에게 영향을 미치는 가장 흔한 상염색체 열성 치명적인 장애입니다. CF 폐 질환은 기도 상피가 표면을 정상적으로 수화시키는 능력의 실패를 반영합니다. 기도 표면의 수화 불량은 점액 섬모 청소율 감소, 기도 표면에 대한 점액 부착 및 궁극적으로 만성 세균 감염으로 이어집니다.

치료 전략과 관련하여 CF의 폐 감염은 주로 항생제, 항염증제, 기관지 확장제 및 점액 용해제로 치료되었습니다. 또한 낭포성 섬유증 환자에게는 종종 췌장 효소 및 식품 보조제와 같은 다른 유형의 약물이 제공되었습니다. 그들은 또한 운동과 물리 치료를 받는 것이 좋습니다.

CF 환자는 특이하게도 병원체에 의한 기도의 감염 및 집락 형성에 취약합니다. 특히, MRSA(methicillin-resistant Staphylococcus aureus)는 미국에서 낭포성 섬유증(CF)에서 세 번째로 흔한 세균이 되었으며 다른 국가에서도 증가하고 있습니다. 항균제 내성으로 인한 감염 치료의 어려움 외에도 MRSA는 CF 유무에 관계없이 개인 간에 전염될 수 있습니다.

치료 개선으로 인해 생존율이 증가함에 따라 새롭고 내성이 있는 병원체에 의한 폐 감염의 빈도 증가가 확인되었습니다. 특히 CF 환자의 호흡기 배양에서 Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA)의 유병률은 지난 10년 동안 증가했습니다. MRSA 폐렴은 non-MRSA 폐렴에 비해 사망률이 높고 중증이며 생명을 위협할 가능성이 높습니다.

CF의 결과에 대한 MRSA의 영향은 완전히 이해되지 않았습니다. 대규모 역학 연구에서 MRSA가 없는 어린이와 비교하여 지속적인 MRSA가 있는 CF 소아 및 청소년에서 폐 기능 감소가 더 빠른 것으로 나타났습니다. 역학적 증거에 따르면 MRSA에 대한 지속적인 감염은 정맥 내 항생제 사용 증가, 입원 증가, 폐 기능의 빠른 감소 및 기대 수명 단축과 관련이 있습니다.

만성 감염 동안 MRSA는 면역 체계와 항생제 치료를 견딜 수 있는 박테리아의 능력을 향상시키는 적응 성장 모드를 보여줍니다. 그러나 만성 감염 환경에서는 객담의 세균 밀도 감소와 임상적 안정성 증가가 적절한 결과일 수 있습니다.

만성 MRSA 감염은 더 나쁜 결과와 관련이 있으며 치료/박멸이 어렵습니다. 추가 내성을 최소화하고 성공적인 치료의 기회를 최대화하기 위해 항생제 투여량과 선택을 최적화해야 합니다. 그러나 MRSA는 면역계에 의한 제거 및 항생제 사멸을 피할 수 있는 몇 가지 메커니즘을 가지고 있습니다. 이러한 이유로 예방 조치와 조기 치료에 대한 더 나은 이해가 가장 중요합니다.

CF 환자들 사이에서 MRSA 감염의 예방 및 관리에 다른 접근법이 고려되었습니다. 이러한 모든 평가를 고려할 때 MRSA가 단순히 심각한 질병의 지표가 아니라 CF에서 중요한 병원체라는 새로운 합의가 있습니다. 그러나 현재까지 CF에서 MRSA에 대한 항생제 선택에 대한 지침이나 권장 사항은 없습니다.

Glycopeptides는 그람 양성 병원균에 대해 활성을 나타내는 중요한 종류의 항생제입니다. 테이코플라닌과 반코마이신은 현재 널리 사용되는 두 가지 글리코펩티드 항생제이며 MRSA에 대해 활성입니다. 테이코플라닌 감수성은 최소 억제 농도(MIC)가 < 2 ug/mL일 때 고려됩니다. Teicoplanin은 Actynoplanes teichomycietus에 의해 생성되며 세포벽 합성을 억제하여 작용합니다. 테이코플라닌은 보다 나은 안전성 프로파일 때문에 종종 정맥내 치료를 위해 반코마이신보다 선호되지만 MRSA 폐 감염에서의 사용은 제한적인 폐 침투로 인해 제한됩니다. 테이코플라닌은 대부분의 EU 국가에서 20년 넘게 시판되었습니다. 테이코플라닌은 주로 주사/주입에 사용됩니다. 경구 투여 경로는 Clostridium difficilis에 의한 위막성 대장염의 치료에만 사용됩니다.

항균 약물의 흡입은 전신 노출을 최소화하여 부작용 가능성을 최소화하면서 폐에 국소적으로 높은 약물 농도를 제공함으로써 CF 환자 치료의 초석입니다. 분무형 항생제 요법은 기도와 폐 실질을 직접 표적으로 하므로 국소 농도가 증가하여 잠재적으로 효능이 향상됩니다. CF에서 흡입 항생제는 폐 기능 저하 속도를 줄이고 삶의 질을 개선하며 악화 및 입원 빈도를 줄입니다.

분무된 테이코플라닌을 기관지 나무에 직접 전달하면 효능이 향상될 수 있습니다. 흡입 경로를 사용하면 대부분의 박테리아에 대해 폐 농도가 MIC보다 높아 효능이 향상되고 내성 위험이 감소할 것으로 예상됩니다. 현재 MRSA에 대해 활성인 항생제는 흡입 제제로 사용할 수 없습니다. 흡입용 반코마이신 건조 분말은 현재 MRSA 폐 감염 치료를 위해 미국에서 임상 조사 중에 있습니다.

비임상 약리학의 요약 테이코플라닌은 베타-락탐에 의해 영향을 받는 부위와 다른 부위에서 세포벽 생합성을 방해함으로써 감수성 유기체의 성장을 억제합니다. D-알라닐-D-알라닌 잔기에 대한 특이적 결합은 펩티도글리칸 합성을 차단합니다. 테이코플라닌의 활성 범위는 반코마이신과 마찬가지로 그람 양성 호기성 및 혐기성 박테리아로 제한됩니다. 테이코플라닌은 일반적으로 연쇄상 구균 및 그람 양성 혐기성 세균에 대해 반코마이신보다 더 활동적입니다. 두 약제는 S. aureus(MRSA 포함)에 대해 유사한 활성을 나타냅니다.

테이코플라닌에 대한 내성은 드물지만 알려지지 않은 것은 아닙니다. 임상 데이터 요약 임상 ​​시험에서 테이코플라닌은 반코마이신보다 부작용이 적은 반면, 노인, 신기능 저하 환자, 기존 청력 문제 또는 반코마이신에 대한 알레르기 반응 병력이 있는 환자에게는 주의가 권장됩니다. 흔한 이상반응(≥1/100~<1/10)에는 발진, 홍반, 소양증, 주사 부위 통증, 발열이 포함되며 덜 흔한 이상반응(≥1/1,000~<1/100)에는 백혈구감소증, 혈소판감소증, 호산구증가증, 아나필락시스가 포함됩니다. 반응 현기증, 두통, 정맥염, 기관지 경련, 설사, 구토, 메스꺼움 및 일시적인 트랜스아미나제 증가.

테이코플라닌으로 치료받은 환자에서 신부전이 보고되었습니다. 신부전 환자 및/또는 알려진 신독성 가능성이 있는 다른 약물(아미노글리코사이드, 콜리스틴, 암포테리신 B, 사이클로스포린 및 시스플라틴)과 함께 또는 순차적으로 테이코플라닌을 투여받는 환자는 주의 깊게 모니터링해야 하며 청각 검사를 포함해야 합니다. 테이코플라닌은 주로 신장으로 배설되기 때문에 테이코플라닌의 용량은 신장애 환자에게 조절되어야 합니다.

다른 글리코펩티드와 마찬가지로 테이코플라닌으로 치료받은 환자에게서 이독성(난청 및 이명)이 보고되었습니다. 테이코플라닌으로 치료하는 동안 청력 장애 또는 내이 장애의 징후 및 증상이 나타나는 환자는 특히 장기 치료 및 신부전 환자의 경우 신중하게 평가하고 모니터링해야 합니다. 신경독성/이독성이 있는 것으로 알려진 다른 약물(아미노글리콜사이드, 사이클로스포린, 시스플라틴, 푸로세마이드 및 에타크린산)과 함께 또는 순차적으로 테이코플라닌을 투여받는 환자는 주의 깊게 모니터링해야 하며 청력이 악화되는 경우 테이코플라닌의 이점을 평가해야 합니다.

테이코플라닌의 안전성은 그람 양성 중증 감염에서 약 30년 동안 사용한 약물감시 데이터에 의해 확인되었습니다. 흡입된 테이코플라닌의 사용에 관한 인체 데이터는 없습니다.

임상 약동학 요약 테이코플라닌은 현재 주로 비경구 경로(정맥내, IV 또는 근육내, IM)로 투여됩니다. 정맥내 투여 후, 처분 동역학은 삼중 지수적이며, 대부분의 약물은 사구체 여과에 의해 변하지 않고 배설된다. 신기능이 정상인 환자의 경우 말단 반감기는 87시간입니다. 정상 상태에서의 분포 부피는 860mL/kg이고 청소율은 11.4mL/h/kg이며 신장 청소율은 8.3mL/h/kg입니다. 테이코플라닌은 혈장에서 알부민과 고도로 결합되어 있습니다(결합되지 않은 비율 = 0.1). 약동학은 넓은 용량 범위(2~26mg/kg)에서 선형입니다. 예상한 바와 같이 청소율은 성인보다 어린이에서 더 높고 노인에서는 더 낮으며 나이가 들수록 사구체 여과율이 감소합니다.

테이코플라닌은 위장관에서 흡수되지 않으며 경구 생체이용률은 무시할 정도입니다. IM 투여 후 Teicoplanin의 생체이용률은 90%입니다. 200mg에서 매일 6회 IM 투여 후, 평균 ± SD 최대 테이코플라닌 농도(Cmax)는 12.1 ± 0.9mg/L이고 투여 후 2시간에 발생합니다.

연구의 근거 이 1상 첫 번째 임상 연구의 목적은 단일 흡입 투여 후 객담 테이코플라닌 농도가 최소 8시간 동안 박테리아 성장을 억제하는 데 필요한 약물 농도를 초과하는 용량을 확인하는 것입니다. 저항의 발달을 최소화합니다. 이를 위해 연구는 CF를 가진 피험자에서 단일 일일 증량 용량으로 설계되었습니다. 지금까지 Teicoplanin 분무용 제품은 EU나 미국에서 승인되지 않았습니다. 그럼에도 불구하고 Teicoplanin 함유 용액은 종종 낭포성 섬유증 환자의 MRSA 폐 감염을 관리하기 위해 오프라벨로 사용되며 일반적으로 3ml에 200mg의 분무가 사용됩니다.

분무에 의한 흡입은 전형적인 국소 요법이며 그 효능은 에어로졸을 생성하는 데 사용되는 분무기 및 약물 용액의 물리화학적 특성에 따라 다릅니다.

이 시험에서 유럽 약전 9th 및 USP 28에 따라 분무 에어로졸의 공기역학적 평가 후 첫 번째 용량을 선택했습니다. 150mg의 시작 용량은 대부분 내약성이 좋으며 표적 조직에서 예상되는 농도에 도달할 수 있습니다.

테이코플라닌의 PK 특성(혈액에서 생성물의 제거 반감기는 100~170시간으로 다양함), 시간 의존적 사멸 특성, 작용 기전 및 예상 MIC를 기준으로 AUC0-12시간의 가래에 300 μg/mL*h 이상이 있으면 MRSA 감염을 제어하는 ​​데 효과적입니다. 따라서 이 값은 단일 국소 투여 후 예비 파일럿 연구를 위한 적절한 종점이며 다음 고려 사항을 기반으로 임상 효능을 테스트하기 위해 적용할 용량을 최적으로 평가할 수 있습니다.

• 후속 연구에 적용되는 반복 투여는 단일 투여보다 비례적으로 더 높은 AUC 값을 생성할 것입니다.
• MRSA를 죽이는 데 필요한 AUC와 MIC 사이의 국소 비율은 전신 비율보다 낮을 가능성이 높습니다.
• 테이코플라닌 "비인가" 경험은 일반적으로 객담에서 300μg/mL*h 이상의 AUC0-12h를 생성할 가능성이 없는 용량의 투여를 기반으로 합니다.

결론적으로, 문헌 데이터에 기초하여 객담에서 300μg/mL*h 이상의 AUC0-12h는 계획된 프로토콜 내에서 달성 가능하고 MRSA 폐 감염 환자에서 임상적으로 관련이 있을 가능성이 높으며 제안된 연구에 등록할 환자로서 만성 폐 염증이 있는 환자.