Avoin annoskorotustutkimus inhaloidun teikoplaniinin farmakokinetiikan arvioimiseksi kystisen fibroosin potilailla

JOHDANTO JA TEKNIIKAN TIEDOT Kystinen fibroosi (CF) on yleisin autosomaalinen resessiivinen tappava sairaus, jota esiintyy yhdellä 2 500 vastasyntyneestä valkoihoisilla. CF-keuhkosairaus kuvastaa hengitysteiden epiteelin kyvyttömyyttä normaalisti hydratoida pintaansa. Hengitysteiden pintojen huono nesteytys johtaa limakalvon puhdistuman vähenemiseen, liman tarttumiseen hengitysteiden pintoihin ja lopulta krooniseen bakteeri-infektioon.

Terapeuttisesti tarkasteltuna keuhkoinfektiota CF:ssä hoidettiin pääasiassa antibiooteilla, tulehduskipulääkkeillä, keuhkoputkia laajentavilla aineilla ja mukolyyteillä. Lisäksi kystistä fibroosia sairastaville potilaille annettiin usein muun tyyppisiä lääkkeitä, kuten haimaentsyymejä ja ravintolisiä. Heitä neuvottiin myös harjoittelemaan ja käymään fysioterapiassa.

CF-potilaat ovat erityisen alttiita infektioille ja hengitysteiden kolonisaatiolle patogeenien kanssa. Erityisesti metisilliiniresistentti Staphylococcus aureus (MRSA) on tullut kolmanneksi yleisin bakteeri kystisessä fibroosissa (CF) Yhdysvalloissa, ja se on lisääntynyt muissa maissa. Sen lisäksi, että infektiota on vaikea hoitaa sen mikrobilääkeresistenssin vuoksi, MRSA tarttuu yksilöiden välillä, joilla on ja ei ole CF.

Hoidon parantuneen eloonjäämisen lisääntyessä uusien ja vastustuskykyisten patogeenien aiheuttamien keuhkoinfektioiden on havaittu lisääntyneen. Erityisesti metisilliiniresistentin Staphylococcus aureuksen (MRSA) esiintyvyys CF-potilaiden hengitystieviljelmissä on lisääntynyt viimeisen vuosikymmenen aikana. MRSA-keuhkokuume on todennäköisesti vakava ja hengenvaarallinen, ja sen kuolleisuus on korkea verrattuna ei-MRSA-keuhkokuumeeseen.

MRSA:n vaikutusta CF:n tuloksiin ei täysin ymmärretä. Laajassa epidemiologisessa tutkimuksessa osoitettiin, että keuhkojen toiminnan heikkeneminen on nopeampaa CF-lapsilla ja nuorilla, joilla on jatkuva MRSA, verrattuna niihin, joilla ei ole MRSA:ta. Epidemiologiset todisteet viittaavat siihen, että jatkuva MRSA-infektio liittyy lisääntyneeseen suonensisäisten antibioottien käyttöön, lisääntyneeseen sairaalahoitoon, nopeampaan keuhkojen toiminnan heikkenemiseen sekä lyhentyneeseen eliniän odotteeseen.

Kroonisen infektion aikana MRSA osoittaa mukautuvaa kasvutapaa, mikä parantaa bakteerien kykyä kestää immuunijärjestelmää ja antibioottihoitoa. Kroonisen infektion yhteydessä ysköksen bakteeritiheyden väheneminen ja kliinisen stabiilisuuden lisääntyminen voivat kuitenkin olla sopivia tuloksia.

Krooninen MRSA-infektio liittyy huonompiin tuloksiin, ja hoito/hävittäminen on haastavaa. Antibioottien annostus ja valinnat tulee optimoida lisäresistenssin minimoimiseksi ja hoidon onnistumisen mahdollisuuksien maksimoimiseksi. Silti MRSA:lla on useita mekanismeja välttää immuunijärjestelmän puhdistuma ja antibioottien tappaminen. Näistä syistä parempi ymmärrys ennaltaehkäisevistä toimista ja varhaisesta hoidosta on erittäin tärkeää.

Erilaisia ​​lähestymistapoja on harkittu MRSA-infektioiden ehkäisyssä ja hoidossa CF-potilailla. Kaikki nämä arvioinnit huomioon ottaen vallitsee yksimielisyys siitä, että MRSA on tärkeä patogeeni CF:ssä eikä vain vakavan sairauden merkki. Tähän mennessä ei kuitenkaan ole annettu ohjeita tai suosituksia antibioottien valinnasta MRSA:n hoitoon CF:ssä.

Glykopeptidit ovat tärkeä antibioottiluokka, joka toimii grampositiivisia patogeenejä vastaan. Teikoplaniini ja vankomysiini ovat kaksi tällä hetkellä laajassa käytössä olevaa glykopeptidiantibioottia, jotka ovat aktiivisia MRSA:ta vastaan. Teikoplaniiniherkkyys otetaan huomioon, kun minimaalinen estopitoisuus (MIC) on < 2 ug/ml. Teikoplaniinia tuottaa Actynoplanes teichomycietus ja se toimii estämällä soluseinän synteesiä. Teikoplaniinia suositaan usein suonensisäisessä hoidossa vankomysiiniin verrattuna sen paremman turvallisuusprofiilin vuoksi, mutta sen käyttöä MRSA-keuhkoinfektioissa rajoittaa sen rajallinen tunkeutuminen keuhkoihin. Teicoplaniinia on markkinoitu yli 20 vuoden ajan useimmissa EU-maissa. Teikoplaniinia käytetään pääasiassa injektioon/infuusioon; oraalista antotapaa käytetään vain Clostridium difficilis -bakteerin aiheuttaman pseudomembranoottisen paksusuolitulehduksen hoitoon.

Antimikrobisten lääkkeiden hengittäminen on kulmakivi CF-potilaiden hoidossa, sillä se tarjoaa korkeita lääkepitoisuuksia paikallisesti keuhkoihin ja minimoi samalla systeemisen altistuksen ja siten sivuvaikutusten mahdollisuuden. Nebulisoitu antibioottihoito kohdistuu suoraan hengitysteihin ja keuhkojen parenkyymiin, mikä johtaa lisääntyneisiin paikallisiin pitoisuuksiin ja siten mahdollisesti parantaen tehoa. CF:ssä inhaloitavat antibiootit hidastavat keuhkojen toiminnan heikkenemistä, parantavat elämänlaatua ja vähentävät pahenemisvaiheita ja sairaalahoitoa.

Nebulisoidun teikoplaniinin toimittaminen suoraan keuhkoputkeen voi parantaa tehoa. Inhalaatioreittiä käytettäessä odotetaan, että keuhkojen pitoisuudet ovat korkeampia kuin useimpien bakteerien MIC-arvot, mikä parantaa tehoa ja vähentää vastustuskyvyn riskiä. Tällä hetkellä ei ole saatavilla MRSA:ta vastaan ​​aktiivista antibioottia inhaloitavana formulaationa; inhaloitavaa vankomysiinikuivajauhetta on parhaillaan kliinisissä tutkimuksissa Yhdysvalloissa MRSA-keuhkoinfektion hoitoon.

YHTEENVETO EI-KLINILISESTÄ FARMAKOLOGIISTA Teikoplaniini estää herkkien organismien kasvua häiritsemällä soluseinän biosynteesiä eri paikassa kuin beetalaktaamien vaikutus. Spesifinen sitoutuminen D-alanyyli-D-alaniinitähteisiin estää peptidoglykaanisynteesin. Teikoplaniinin, kuten vankomysiinin, aktiivisuusspektri rajoittuu grampositiivisiin aerobisiin ja anaerobisiin bakteereihin. Teikoplaniini on yleensä aktiivisempi kuin vankomysiini streptokokkeja ja grampositiivisia anaerobeja vastaan; näillä kahdella aineella on samanlainen aktiivisuus S. aureusta vastaan ​​(mukaan lukien MRSA).

Resistenssi teikoplaniinille on harvinainen, mutta ei tuntematon. KLIINISET TIEDOT Kliinisissä tutkimuksissa teikoplaniiniin liittyy vähemmän sivuvaikutuksia kuin vankomysiiniin, mutta varovaisuutta suositellaan iäkkäillä potilailla, potilailla, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt, joilla on kuuloongelmia tai joilla on aiemmin ollut allergisia reaktioita vankomysiinille. Yleisiä haittavaikutuksia (≥1/100 - <1/10) ovat ihottuma, punoitus, kutina, kipu pistoskohdassa ja kuume, kun taas harvinaisempia reaktioita (≥1/1000 - <1/100) ovat leukopenia, trombosytopenia, eosinofilia, anafylaktinen reaktiot huimaus, päänsärky, flebiitti, bronkospasmi, ripuli, oksentelu, pahoinvointi ja ohimenevä transaminaasiarvojen nousu.

Munuaisten vajaatoimintaa on raportoitu teikoplaniinilla hoidetuilla potilailla; Potilaita, joilla on munuaisten vajaatoiminta ja/tai potilaita, jotka saavat teikoplaniinia yhdessä tai peräkkäin muiden lääkkeiden kanssa, joilla on tunnetusti munuaistoksinen vaikutus (aminoglykosidit, kolistiini, amfoterisiini B, siklosporiini ja sisplatiini), on seurattava huolellisesti, ja niihin tulee tehdä kuulokokeita. Koska teikoplaniini erittyy pääasiassa munuaisten kautta, teikoplaniinin annosta on mukautettava potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta.

Kuten muidenkin glykopeptidien kohdalla, ototoksisuutta (kuuroutta ja tinnitusta) on raportoitu teikoplaniinilla hoidetuilla potilailla. Potilaita, joille kehittyy merkkejä ja oireita kuulon heikkenemisestä tai sisäkorvan häiriöistä Teicoplanin-hoidon aikana, on arvioitava ja seurattava huolellisesti, erityisesti pitkäaikaisen hoidon yhteydessä ja potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Potilaita, jotka saavat teikoplaniinia yhdessä tai peräkkäin muiden lääkkeiden kanssa, joilla on tunnetusti neurotoksisia/ototoksisia vaikutuksia (aminoglykolidit, siklosporiini, sisplatiini, furosemidi ja etakrynihappo), tulee seurata huolellisesti ja teikoplaniinin hyöty arvioida, jos kuulo heikkenee.

Teicoplaninin turvallisuus on vahvistettu lääkevalvontatiedoilla, jotka perustuvat noin 30 vuoden käyttöön grampositiivisten vakavien infektioiden hoidossa. Inhaloitavan teikoplaniinin käytöstä ihmisillä ei ole tietoja.

KLIINISEN FARMAKOKINETIIKAN TIIVISTELMÄ Teikoplaniinia annetaan tällä hetkellä ensisijaisesti parenteraalisesti (intravenoosi, IV tai lihaksensisäinen, IM). Laskimonsisäisen annon jälkeen jakautumiskinetiikka on tri-eksponentiaalinen, ja suurin osa lääkkeestä erittyy muuttumattomana glomerulussuodatuksen kautta. Potilailla, joiden munuaisten toiminta on normaali, terminaalinen puoliintumisaika on 87 tuntia. Vakaan tilan jakautumistilavuus on 860 ml/kg, puhdistuma 11,4 ml/h/kg ja munuaispuhdistuma 8,3 ml/h/kg. Teikoplaniini sitoutuu plasmassa voimakkaasti albumiiniin (sitoutumaton fraktio = 0,1). Farmakokinetiikka on lineaarinen laajalla annosalueella (2-26 mg/kg). Kuten odotettiin, puhdistuma on suurempi lapsilla kuin aikuisilla ja pienempi vanhuksilla, mikä liittyy glomerulusfiltraationopeuden vähenemiseen vuosien edetessä.

Teikoplaniini ei imeydy maha-suolikanavasta, ja sen biologinen hyötyosuus suun kautta on vähäinen. IM-annon jälkeen teikoplaniinin biologinen hyötyosuus on 90 %. Kuuden päivittäisen 200 mg:n suonensisäisen annon jälkeen teikoplaniinin keskimääräinen ± SD maksimipitoisuus (Cmax) on 12,1 ± 0,9 mg/l ja se ilmaantuu 2 tunnin kuluttua annosta.

TUTKIMUKSEN PERUSTELUT Tämän vaiheen I kliinisen ensimmäisen kliinisen tutkimuksen tavoitteena on tunnistaa annos, joka tuottaa yhden inhalaation jälkeen ysköksen Teicoplanin-pitoisuudet, jotka ylittävät bakteerien kasvun estämiseen vaadittavan lääkepitoisuuden vähintään 8 tunnin ajan. minimoimalla resistenssin kehittymisen. Tätä tarkoitusta varten tutkimus on suunniteltu yksittäisillä päivittäisillä nousevilla annoksilla potilailla, joilla on CF. Toistaiseksi yhtään teikoplaniinivalmistetta sumutukseen ei ole hyväksytty EU:ssa tai Yhdysvalloissa. Teicoplaniinia sisältäviä liuoksia käytetään kuitenkin usein MRSA-keuhkoinfektioiden hoitoon kystistä fibroosia sairastavilla potilailla, yleensä sumutuksella 200 mg 3 ml:ssa.

Inhalaatio sumuttamalla on tyypillinen paikallishoito, ja sen teho riippuu lääkeliuoksen ja aerosolin muodostamiseen käytetyn sumuttimen fysikaalis-kemiallisista ominaisuuksista.

Tässä tutkimuksessa ensimmäinen annos on valittu sumutetun aerosolin aerodynaamisen arvioinnin jälkeen Euroopan farmakopean 9. ja USP 28:n mukaisesti. 150 mg:n aloitusannos on todennäköisimmin hyvin siedetty, ja se voi mahdollisesti saavuttaa odotetun pitoisuuden kohdekudoksessa.

Teicoplaninin farmakokineettisten ominaisuuksien (valmisteen eliminaation puoliintumisaika veressä vaihtelee 100-170 tunnin välillä), ajasta riippuvaisten tappamisominaisuuksien, vaikutusmekanismin ja odotetun MIC:n perusteella, AUC0-12 h yli 300 μg/ml*h ysköksessä on tehokas MRSA-infektion hallinnassa. Tämä arvo on siten sopiva päätepiste alustavalle pilottitutkimukselle yksittäisen paikallisen annon jälkeen ja mahdollistaa todennäköisesti kliinisen tehon testaamiseen käytettävien annosten optimaalisen arvioinnin seuraavien näkökohtien perusteella:

• Myöhemmissä tutkimuksissa käytettävä toistuva antaminen tuottaa suhteellisesti korkeampia AUC-arvoja kuin kerta-annos;
• Paikallinen suhde AUC:n ja MIC:n välillä, joka tarvitaan MRSA:n tappamiseen, on todennäköisesti pienempi kuin systeeminen suhde;
• Kokemus teikoplaniinin "off-labelista" perustuu yleensä sellaisten annosten antamiseen, jotka eivät todennäköisesti tuota ysköksessä AUC0-12 h -arvoa yli 300 μg/ml*h.

Yhteenvetona voidaan todeta, että kirjallisuustietojen perusteella AUC0-12 h yli 300 μg/ml*h ysköksessä on saavutettavissa suunnitellussa protokollassa, se on todennäköisesti kliinisesti merkityksellinen potilailla, joilla on MRSA-keuhkoinfektio, ja se on todennäköisesti hyvin siedetty jopa potilaat, joilla on krooninen keuhkotulehdus, kuten ehdotettuun tutkimukseen osallistuvat potilaat.