Открытое исследование с повышением дозы для оценки фармакокинетики ингаляционного тейкопланина у пациентов с муковисцидозом

ВВЕДЕНИЕ И СОСТОЯНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Кистозный фиброз (МВ) является наиболее распространенным аутосомно-рецессивным летальным заболеванием, поражающим 1 из 2500 новорожденных среди европеоидов. Заболевание легких при МВ отражает нарушение способности эпителия дыхательных путей нормально увлажнять свою поверхность. Плохая гидратация поверхностей дыхательных путей приводит к снижению мукоцилиарного клиренса, адгезии слизи к поверхностям дыхательных путей и, в конечном итоге, к хронической бактериальной инфекции.

Что касается терапевтической стратегии, то легочную инфекцию при МВ в основном лечили антибиотиками, противовоспалительными препаратами, бронхолитиками и муколитиками. Кроме того, пациентам с муковисцидозом часто давали другие виды лекарств, такие как ферменты поджелудочной железы и пищевые добавки. Им также рекомендовали физические упражнения и физиотерапию.

Больные МВ особенно восприимчивы к инфекции и колонизации дыхательных путей патогенами. В частности, устойчивый к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA) стал третьей наиболее распространенной бактерией при муковисцидозе (CF) в Соединенных Штатах, и его число увеличивается в других странах. Помимо сложности лечения инфекции из-за ее устойчивости к противомикробным препаратам, MRSA передается между людьми с муковисцидозом и без него.

С увеличением выживаемости за счет улучшения ухода выявлена ​​повышенная частота легочных инфекций новыми и резистентными возбудителями. В частности, за последнее десятилетие увеличилась распространенность метициллин-резистентного золотистого стафилококка (MRSA) в респираторных культурах пациентов с муковисцидозом. Пневмония, вызванная MRSA, вероятно, будет тяжелой и опасной для жизни, с высокой смертностью по сравнению с пневмонией, не связанной с MRSA.

Влияние MRSA на исходы при CF до конца не изучено. В крупном эпидемиологическом исследовании было показано, что у детей и подростков с муковисцидозом и персистирующим MRSA снижение функции легких происходит быстрее, чем у детей без MRSA. Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что персистирующая инфекция MRSA связана с более частым использованием внутривенных антибиотиков, увеличением количества госпитализаций, более быстрым ухудшением функции легких, а также сокращением ожидаемой продолжительности жизни.

При хронической инфекции MRSA проявляет адаптивный тип роста, который повышает способность бактерий противостоять иммунной системе и терапии антибиотиками. Однако в условиях хронической инфекции снижение бактериальной плотности в мокроте и повышение клинической стабильности могут быть соответствующими исходами.

Хроническая инфекция MRSA связана с худшими исходами, и ее лечение/искоренение представляет собой сложную задачу. Дозировка и выбор антибиотиков должны быть оптимизированы, чтобы свести к минимуму дальнейшую резистентность и максимизировать шансы на успешную терапию. Тем не менее, у MRSA есть несколько механизмов, позволяющих избежать элиминации иммунной системой и уничтожения антибиотиками. По этим причинам ключевое значение имеет лучшее понимание профилактических мер и ранней терапии.

Были рассмотрены различные подходы к профилактике и лечению инфекций MRSA у пациентов с муковисцидозом. Принимая во внимание все эти оценки, возникает консенсус в отношении того, что MRSA является важным патогеном при МВ, а не просто маркером тяжелого заболевания. Однако на сегодняшний день отсутствуют руководства или рекомендации по выбору антибиотиков для лечения MRSA при МВ.

Гликопептиды представляют собой важный класс антибиотиков, активных в отношении грамположительных патогенов. Тейкопланин и ванкомицин — два гликопептидных антибиотика, которые в настоящее время широко используются и активны против MRSA. Чувствительность к тейкопланину рассматривается, когда минимальная ингибирующая концентрация (МИК) составляет < 2 мкг/мл. Тейкопланин вырабатывается Actynoplanes teichomycietus и действует путем ингибирования синтеза клеточной стенки. Тейкопланин часто предпочтительнее ванкомицина для внутривенного введения из-за его лучшего профиля безопасности, но его использование при легочной инфекции MRSA ограничено его ограниченным проникновением в легкие. Тейкопланин продается более 20 лет в большинстве стран ЕС. Тейкопланин в основном используется для инъекций/инфузий; пероральный путь введения используется только для лечения псевдомембранозного колита, вызванного Clostridium difficilis.

Ингаляции противомикробных препаратов являются краеугольным камнем в лечении пациентов с муковисцидозом, обеспечивая высокую концентрацию препарата локально в легких при минимизации системного воздействия и, таким образом, возможности побочных эффектов. Распыляемая антибиотикотерапия воздействует непосредственно на дыхательные пути и паренхиму легких, что приводит к увеличению местных концентраций и, следовательно, потенциальному повышению эффективности. При МВ ингаляционные антибиотики снижают скорость ухудшения функции легких, улучшают качество жизни и снижают частоту обострений и госпитализаций.

Доставка распыленного тейкопланина непосредственно к бронхиальному дереву может повысить эффективность. Ожидается, что при ингаляционном пути концентрации в легких будут выше, чем МПК для большинства бактерий, что повысит эффективность и снизит риск резистентности. В настоящее время нет антибиотиков, активных против MRSA, в виде ингаляционных препаратов; Сухой порошок ванкомицина для ингаляций в настоящее время проходит клинические испытания в США для лечения легочной инфекции MRSA.

РЕЗЮМЕ НЕКЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ Тейкопланин ингибирует рост чувствительных организмов, вмешиваясь в биосинтез клеточной стенки в месте, отличном от места, на которое воздействуют бета-лактамы. Специфическое связывание с остатками D-аланил-D-аланина блокирует синтез пептидогликана. Спектр действия тейкопланина, как и ванкомицина, ограничен грамположительными аэробными и анаэробными бактериями. Тейкопланин обычно более активен, чем ванкомицин, в отношении стрептококков и грамположительных анаэробов; оба агента проявляют одинаковую активность в отношении S. aureus (включая MRSA).

Резистентность к тейкопланину встречается редко, но не является чем-то неизвестным. ОБЗОР КЛИНИЧЕСКИХ ДАННЫХ В ходе клинических испытаний тейкопланин вызывал меньше побочных эффектов, чем ванкомицин, при этом рекомендуется соблюдать осторожность у пожилых людей, пациентов с нарушенной функцией почек, ранее существовавшими проблемами со слухом или с аллергическими реакциями на ванкомицин в анамнезе. Общие побочные реакции (от ≥1/100 до <1/10) включают сыпь, эритему, зуд, боль в месте инъекции и лихорадку, в то время как менее распространенные реакции (от ≥1/1000 до <1/100) включают лейкопению, тромбоцитопению, эозинофилию, анафилактические реакции. реакции головокружение, головная боль, флебит, бронхоспазм, диарея, рвота, тошнота и преходящее повышение активности трансаминаз.

Сообщалось о почечной недостаточности у пациентов, получавших тейкопланин; Пациенты с почечной недостаточностью и/или получающие тейкопланин в сочетании или последовательно с другими лекарственными средствами с известным нефротоксическим потенциалом (аминогликозиды, колистин, амфотерицин В, циклоспорин и цисплатин) должны находиться под тщательным наблюдением и должны включать слуховые тесты. Поскольку тейкопланин в основном выводится почками, у пациентов с почечной недостаточностью необходимо адаптировать дозу тейкопланина.

Как и в случае с другими гликопептидами, у пациентов, получавших тейкопланин, сообщалось об ототоксичности (глухота и шум в ушах). Пациентов, у которых во время лечения Тейкопланином развиваются признаки и симптомы нарушения слуха или нарушений со стороны внутреннего уха, следует тщательно обследовать и наблюдать, особенно при длительном лечении и у пациентов с почечной недостаточностью. Пациенты, получающие тейкопланин в сочетании или последовательно с другими лекарственными средствами с известным нейротоксическим/ототоксическим потенциалом (аминогликользиды, циклоспорин, цисплатин, фуросемид и этакриновая кислота), должны находиться под тщательным наблюдением и оцениваться польза тейкопланина в случае ухудшения слуха.

Безопасность тейкопланина была подтверждена данными фармаконадзора, основанными на примерно 30-летнем применении препарата при тяжелых грамположительных инфекциях. Данные о применении ингаляционного тейкопланина у человека отсутствуют.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОКИНЕТИКИ В настоящее время тейкопланин вводят преимущественно парентеральным путем (внутривенно, в/в или внутримышечно, в/м). После внутривенного введения кинетика распределения является триэкспоненциальной, и большая часть препарата выводится в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации. У пациентов с нормальной функцией почек конечный период полувыведения составляет 87 часов. Объем распределения в равновесном состоянии составляет 860 мл/кг, клиренс — 11,4 мл/ч/кг, почечный клиренс — 8,3 мл/ч/кг. Тейкопланин в высокой степени связывается в плазме с альбумином (доля несвязанных = 0,1). Фармакокинетика является линейной в широком диапазоне доз (от 2 до 26 мг/кг). Как и ожидалось, клиренс у детей выше, чем у взрослых, и ниже у пожилых людей, что связано со снижением скорости клубочковой фильтрации с возрастом.

Тейкопланин не всасывается из желудочно-кишечного тракта и демонстрирует незначительную биодоступность при пероральном приеме. После в/м введения биодоступность тейкопланина составляет 90%. После шести ежедневных в/м введений по 200 мг средняя максимальная концентрация тейкопланина (Cmax) ± стандартное отклонение составляет 12,1 ± 0,9 мг/л и достигается через 2 часа после введения.

ОБОСНОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Целью этой фазы I, первого клинического исследования с участием человека, является определение дозы, обеспечивающей после однократного ингаляционного введения концентрацию тейкопланина в мокроте, превышающую концентрацию лекарственного средства, необходимую для ингибирования роста бактерий в течение по крайней мере 8 часов, в то время как сведение к минимуму развития резистентности. С этой целью исследование разработано с однократными ежедневными возрастающими дозами у субъектов с муковисцидозом. До сих пор ни один продукт тейкопланина для распыления не был одобрен ни в ЕС, ни в США. Тем не менее растворы, содержащие тейкопланин, часто используются не по прямому назначению для лечения легочных инфекций MRSA у пациентов с кистозным фиброзом, обычно с распылением 200 мг в 3 мл.

Ингаляция с помощью распылителя является типичной местной терапией, и ее эффективность зависит от физико-химических характеристик раствора лекарственного средства и распылителя, используемого для создания аэрозоля.

В этом испытании первая доза была выбрана после аэродинамической оценки распыляемого аэрозоля в соответствии с Европейской Фармакопеей 9 и USP 28. Начальная доза 150 мг, скорее всего, будет хорошо переноситься и, возможно, сможет достичь ожидаемой концентрации в ткани-мишени.

На основании фармакокинетических свойств тейкопланина (период полувыведения препарата из крови варьирует от 100 до 170 часов), зависимости от времени лизиса, механизма действия и ожидаемой МИК, AUC0-12 ч более 300 мкг/мл*ч в мокроте будут эффективны для борьбы с инфекцией MRSA. Таким образом, это значение является подходящей конечной точкой для предварительного пилотного исследования после однократного местного введения и, вероятно, позволит оптимально оценить дозы, применяемые для проверки клинической эффективности, на основе следующих соображений:

• Повторные введения, которые будут применяться в последующих исследованиях, будут давать пропорционально более высокие значения AUC, чем однократное введение;
• Локальное соотношение между AUC и MIC, необходимое для уничтожения MRSA, вероятно, ниже, чем системное соотношение;
• Опыт применения тейкопланина «не по прямому назначению» обычно основан на введении доз, которые вряд ли вызовут AUC0-12 ч выше 300 мкг/мл*ч в мокроте.

В заключение, на основании литературных данных AUC0-12 ч выше 300 мкг/мл*ч в мокроте достижимо в рамках запланированного протокола, вероятно, будет клинически значимым у пациентов с легочной инфекцией MRSA и, вероятно, хорошо переносится даже пациентов с хроническим воспалением легких в качестве тех, кто будет включен в предлагаемое исследование.