Estudio abierto de escalada de dosis para evaluar la farmacocinética de la teicoplanina inhalada en pacientes con fibrosis quística

INTRODUCCIÓN Y ESTADO DEL ARTE La fibrosis quística (FQ) es el trastorno letal autosómico recesivo más común que afecta a 1 de cada 2.500 recién nacidos entre los caucásicos. La enfermedad pulmonar FQ refleja una falla en la capacidad de los epitelios de las vías respiratorias para hidratar normalmente su superficie. La mala hidratación de las superficies de las vías respiratorias conduce a una eliminación mucociliar reducida, la adhesión de la mucosidad a las superficies de las vías respiratorias y, en última instancia, a una infección bacteriana crónica.

En cuanto a la estrategia terapéutica, la infección pulmonar en la FQ se trató principalmente con antibióticos, antiinflamatorios, broncodilatadores y mucolíticos. Además, a los pacientes con fibrosis quística a menudo se les administraban otros tipos de medicamentos, como enzimas pancreáticas y complementos alimenticios. También se les aconsejó hacer ejercicio y recibir fisioterapia.

Los pacientes con FQ son especialmente susceptibles a la infección y colonización de las vías respiratorias por patógenos. En particular, el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) se ha convertido en la tercera bacteria más prevalente en la fibrosis quística (FQ) en los Estados Unidos y ha ido en aumento en otros países. Aparte de la dificultad de tratar la infección debido a sus resistencias a los antimicrobianos, el MRSA es transmisible entre personas con y sin FQ.

Con el aumento de la supervivencia debido a las mejoras en la atención, se ha identificado una mayor frecuencia de infecciones pulmonares con patógenos nuevos y resistentes. En particular, la prevalencia de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) en cultivos respiratorios de pacientes con FQ ha aumentado durante la última década. Es probable que la neumonía por MRSA sea grave y potencialmente mortal, con una alta mortalidad, en comparación con la neumonía sin MRSA.

El impacto de MRSA en los resultados de la FQ no se comprende completamente. En un gran estudio epidemiológico se demostró que la disminución de la función pulmonar es más rápida en niños y adolescentes con FQ y MRSA persistente en comparación con aquellos sin MRSA. La evidencia epidemiológica sugiere que la infección persistente con MRSA se asocia con un mayor uso de antibióticos intravenosos, un mayor número de hospitalizaciones, una disminución más rápida de la función pulmonar y una esperanza de vida más corta.

Durante la infección crónica, MRSA muestra el modo de crecimiento adaptativo, lo que mejora la capacidad de las bacterias para resistir el sistema inmunológico y la terapia con antibióticos. Sin embargo, en el contexto de una infección crónica, la reducción de la densidad bacteriana en el esputo y el aumento de la estabilidad clínica pueden ser resultados apropiados.

La infección crónica por MRSA se asocia con peores resultados y el tratamiento/erradicación es un desafío. La dosificación y las opciones de antibióticos deben optimizarse para minimizar una mayor resistencia y maximizar las posibilidades de una terapia exitosa. Sin embargo, MRSA tiene varios mecanismos para escapar de la eliminación por parte del sistema inmunitario y la eliminación de antibióticos. Por estas razones, una mejor comprensión de las medidas preventivas y la terapia temprana es de vital importancia.

Se han considerado diferentes enfoques en la prevención y el tratamiento de las infecciones por MRSA entre los pacientes con FQ. En consideración de todas estas evaluaciones, existe un consenso emergente de que MRSA es un patógeno importante en la FQ en lugar de simplemente un marcador de enfermedad grave. Sin embargo, hasta la fecha no existen pautas o recomendaciones sobre la elección de antibióticos para MRSA en la FQ.

Los glicopéptidos son una clase importante de antibióticos activos contra patógenos Gram-positivos. La teicoplanina y la vancomicina son dos antibióticos glicopeptídicos actualmente de uso generalizado y son activos contra MRSA. Se considera susceptibilidad a teicoplanina cuando la concentración mínima de inhibición (MIC) es < 2 ug/mL. La teicoplanina es producida por Actynoplanes teichomycietus y actúa inhibiendo la síntesis de la pared celular. A menudo se prefiere la teicoplanina a la vancomicina para el tratamiento intravenoso debido a su mejor perfil de seguridad, pero su uso en la infección pulmonar por MRSA está limitado por su penetración pulmonar limitada. La teicoplanina se comercializa desde hace más de 20 años en la mayoría de los países de la UE. La teicoplanina se usa principalmente para inyección/perfusión; la vía de administración oral se utiliza únicamente para el tratamiento de la colitis pseudomembranosa por Clostridium difficilis.

La inhalación de medicamentos antimicrobianos es una piedra angular en el tratamiento de pacientes con FQ, ya que proporciona altas concentraciones de medicamentos localmente en el pulmón y minimiza la exposición sistémica y, por lo tanto, la posibilidad de efectos secundarios. La terapia con antibióticos nebulizados se dirige directamente a las vías respiratorias y al parénquima pulmonar, lo que da como resultado un aumento de las concentraciones locales y, por lo tanto, mejora potencialmente la eficacia. En la FQ, los antibióticos inhalados disminuyen la tasa de deterioro de la función pulmonar, mejoran la calidad de vida y reducen la frecuencia de las exacerbaciones y los ingresos hospitalarios.

La administración de teicoplanina nebulizada directamente al árbol bronquial puede ofrecer una mayor eficacia. Se espera que, usando la ruta de inhalación, las concentraciones pulmonares sean más altas que las CIM para la mayoría de las bacterias, mejorando la eficacia y reduciendo el riesgo de resistencia. En la actualidad, no hay ningún antibiótico activo contra MRSA disponible como formulación inhalada; El polvo seco de vancomicina para inhalación se encuentra actualmente bajo investigación clínica en los EE. UU. para el tratamiento de la infección pulmonar por MRSA.

RESUMEN DE FARMACOLOGÍA NO CLÍNICA La teicoplanina inhibe el crecimiento de organismos susceptibles al interferir con la biosíntesis de la pared celular en un sitio diferente al afectado por los betalactámicos. La unión específica a los residuos de D-alanil-D-alanina bloquea la síntesis de peptidoglicano. El espectro de actividad de la teicoplanina, como el de la vancomicina, está restringido a bacterias aerobias y anaerobias Gram-positivas. La teicoplanina suele ser más activa que la vancomicina contra los estreptococos y los anaerobios grampositivos; los dos agentes exhiben actividad similar contra S. aureus (incluyendo MRSA).

La resistencia a la teicoplanina es rara pero no desconocida. RESUMEN DE DATOS CLÍNICOS En ensayos clínicos, la teicoplanina se asocia con menos efectos secundarios que la vancomicina, aunque se recomienda precaución en ancianos, pacientes con función renal comprometida, problemas de audición preexistentes o antecedentes de reacciones alérgicas a la vancomicina. Las reacciones adversas frecuentes (≥1/100 a <1/10) incluyen erupción cutánea, eritema, prurito, dolor en el lugar de la inyección y pirexia, mientras que las reacciones menos frecuentes (≥1/1000 a <1/100) incluyen leucopenia, trombocitopenia, eosinofilia, reacciones anafilácticas. reacciones mareos, dolor de cabeza, flebitis, broncoespasmo, diarrea, vómitos, náuseas y aumentos transitorios de las transaminasas.

Se ha notificado insuficiencia renal en pacientes tratados con teicoplanina; Los pacientes con insuficiencia renal y/o aquellos que reciben Teicoplanina junto con o secuencialmente con otros medicamentos con potencial nefrotóxico conocido (aminoglucósidos, colistina, anfotericina B, ciclosporina y cisplatino) deben ser monitoreados cuidadosamente y deben incluir pruebas auditivas. Dado que la teicoplanina se excreta principalmente por vía renal, la dosis de teicoplanina debe adaptarse en pacientes con insuficiencia renal.

Al igual que con otros glicopéptidos, se ha notificado ototoxicidad (sordera y tinnitus) en pacientes tratados con teicoplanina. Los pacientes que desarrollen signos y síntomas de problemas de audición o trastornos del oído interno durante el tratamiento con teicoplanina deben ser cuidadosamente evaluados y monitorizados, especialmente en caso de tratamiento prolongado y en pacientes con insuficiencia renal. Los pacientes que reciben teicoplanina junto con o secuencialmente con otros medicamentos con potencial neurotóxico/ototóxico conocido (aminoglicolidos, ciclosporina, cisplatino, furosemida y ácido etacrínico) deben ser monitoreados cuidadosamente y se debe evaluar el beneficio de la teicoplanina si la audición se deteriora.

La seguridad de la teicoplanina ha sido confirmada por datos de farmacovigilancia basados ​​en aproximadamente 30 años de uso en infecciones graves por grampositivos. No hay datos en humanos sobre el uso de teicoplanina inhalada.

RESUMEN DE FARMACOCINÉTICA CLÍNICA Actualmente, la teicoplanina se administra principalmente por vía parenteral (intravenosa, IV o intramuscular, IM). Después de la administración intravenosa, la cinética de disposición es triexponencial y la mayor parte del fármaco se excreta sin cambios por filtración glomerular. En pacientes con función renal normal, la vida media terminal es de 87 h. El volumen de distribución en el estado estacionario es de 860 ml/kg, el aclaramiento es de 11,4 ml/h/kg y el aclaramiento renal es de 8,3 ml/h/kg. La teicoplanina se une en gran medida a la albúmina en el plasma (fracción no unida = 0,1). La farmacocinética es lineal en un amplio rango de dosis (2 a 26 mg/kg). Como era de esperar, el aclaramiento es mayor en niños que en adultos y menor en ancianos, asociado con una disminución en la tasa de filtración glomerular con el avance de los años.

La teicoplanina no se absorbe en el tracto gastrointestinal y muestra una biodisponibilidad oral insignificante. Tras la administración IM, la biodisponibilidad de la teicoplanina es del 90%. Después de seis administraciones IM diarias de 200 mg, la concentración máxima de teicoplanina (Cmax) media ± DE es de 12,1 ± 0,9 mg/L y se produce a las 2 h después de la administración.

FUNDAMENTO DEL ESTUDIO El objetivo de este estudio clínico de fase I, primero en humanos, es identificar la dosis que proporciona, después de la administración de una sola inhalación, concentraciones de teicoplanina en el esputo que excedan la concentración del fármaco requerida para inhibir el crecimiento bacteriano durante al menos 8 horas, mientras minimizando el desarrollo de resistencia. Con este fin, el estudio está diseñado con dosis únicas diarias crecientes en sujetos con FQ. Hasta ahora, ningún producto de teicoplanina para nebulización ha sido aprobado ni en la UE ni en los EE. UU. Sin embargo, las soluciones que contienen teicoplanina a menudo se usan de forma no autorizada para tratar las infecciones pulmonares por MRSA en pacientes con fibrosis quística, generalmente con nebulización de 200 mg en 3 ml.

La inhalación por nebulización es una terapia tópica típica y su eficacia depende de las características fisicoquímicas de la solución del fármaco y del nebulizador utilizado para generar el aerosol.

En este ensayo, la primera dosis se seleccionó después de la evaluación aerodinámica del aerosol nebulizado de acuerdo con la Farmacopea Europea 9 y la USP 28. Lo más probable es que una dosis inicial de 150 mg sea bien tolerada y posiblemente pueda alcanzar la concentración esperada en el tejido objetivo.

Sobre la base de las características farmacocinéticas de la teicoplanina (la vida media de eliminación del producto varía de 100 a 170 horas en la sangre), de la característica de destrucción dependiente del tiempo, del mecanismo de acción y de la CIM esperada, un AUC0-12 h de más de 300 μg/mL*h en el esputo serán efectivos para controlar la infección por MRSA. Este valor es, por lo tanto, un punto final apropiado para un estudio piloto preliminar después de la administración local única y probablemente permitirá una evaluación óptima de las dosis que se aplicarán para probar la eficacia clínica sobre la base de las siguientes consideraciones:

• Las administraciones repetidas, que se aplicarán en estudios posteriores, producirán valores de AUC proporcionalmente más altos que la administración única;
• La relación local entre AUC y MIC necesaria para lograr la eliminación de MRSA es probablemente más baja que la relación sistémica;
• La experiencia de teicoplanina "fuera de etiqueta" generalmente se basa en la administración de dosis que es poco probable que produzcan un AUC0-12 h superior a 300 μg/mL*h en el esputo.

En conclusión, sobre la base de los datos de la literatura, se puede lograr un AUC0-12 h superior a 300 μg/mL*h en el esputo dentro del protocolo planificado, es probable que sea clínicamente relevante en pacientes con infección pulmonar por MRSA y es probable que sea bien tolerado incluso por pacientes con inflamación pulmonar crónica como los que se inscribirán en el estudio propuesto.