Étude ouverte à doses croissantes pour évaluer la pharmacocinétique de la teicoplanine inhalée chez les patients atteints de fibrose kystique

INTRODUCTION & ÉTAT DE LA TECHNIQUE La fibrose kystique (FK) est la maladie mortelle autosomique récessive la plus courante affectant 1 nouveau-né sur 2 500 chez les Caucasiens. La fibrose kystique reflète une défaillance de la capacité des épithéliums des voies respiratoires à hydrater normalement leur surface. Une mauvaise hydratation des surfaces des voies respiratoires entraîne une clairance mucociliaire réduite, une adhésion du mucus aux surfaces des voies respiratoires et, finalement, une infection bactérienne chronique.

En ce qui concerne la stratégie thérapeutique, l'infection pulmonaire dans la mucoviscidose a été principalement traitée avec des antibiotiques, des médicaments anti-inflammatoires, des bronchodilatateurs et des mucolytiques. En outre, les patients atteints de mucoviscidose recevaient souvent d'autres types de médicaments tels que des enzymes pancréatiques et des compléments alimentaires. On leur a également conseillé de faire de l'exercice et de suivre une physiothérapie.

Les patients atteints de mucoviscidose sont particulièrement sensibles aux infections et à la colonisation des voies respiratoires par des agents pathogènes. En particulier, le Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM) est devenu la troisième bactérie la plus répandue dans la fibrose kystique (FK) aux États-Unis et a augmenté dans d'autres pays. Outre la difficulté de traiter l'infection en raison de ses résistances antimicrobiennes, le SARM est transmissible entre les individus avec et sans mucoviscidose.

Avec l'augmentation de la survie due à l'amélioration des soins, une fréquence accrue d'infections pulmonaires avec des agents pathogènes nouveaux et résistants a été identifiée. En particulier, la prévalence de Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM) dans les cultures respiratoires de patients atteints de mucoviscidose a augmenté au cours de la dernière décennie. La pneumonie à SARM est susceptible d'être grave et potentiellement mortelle, avec une mortalité élevée, par rapport à la pneumonie sans SARM.

L'impact du SARM sur les résultats dans la mucoviscidose n'est pas entièrement compris. Dans une vaste étude épidémiologique, il a été démontré que le déclin de la fonction pulmonaire est plus rapide chez les enfants et les adolescents fibro-kystiques atteints de SARM persistant que chez ceux sans SARM. Les preuves épidémiologiques suggèrent que l'infection persistante par le SARM est associée à une utilisation accrue d'antibiotiques intraveineux, à une augmentation des hospitalisations, à un déclin plus rapide de la fonction pulmonaire, ainsi qu'à une espérance de vie raccourcie.

Au cours d'une infection chronique, le SARM présente le mode de croissance adaptatif, qui améliore la capacité de la bactérie à résister au système immunitaire et à l'antibiothérapie. Dans le cadre d'une infection chronique, cependant, la réduction de la densité bactérienne dans les expectorations et l'augmentation de la stabilité clinique peuvent être des résultats appropriés.

L'infection chronique à SARM est associée à de pires résultats, et le traitement/l'éradication est difficile. La posologie et les choix d'antibiotiques doivent être optimisés pour minimiser toute résistance supplémentaire et maximiser les chances de succès du traitement. Pourtant, le SARM a plusieurs mécanismes pour échapper à la clairance par le système immunitaire et à la destruction des antibiotiques. Pour ces raisons, une meilleure compréhension des mesures préventives et de la thérapie précoce est d'une importance capitale.

Différentes approches ont été envisagées dans la prévention et la gestion des infections à SARM chez les patients atteints de mucoviscidose. Compte tenu de toutes ces évaluations, un consensus émerge sur le fait que le SARM est un agent pathogène important dans la mucoviscidose plutôt qu'un simple marqueur de maladie grave. Cependant, à ce jour, il n'y a pas de lignes directrices ou de recommandations sur le choix des antibiotiques pour le SARM dans la mucoviscidose.

Les glycopeptides sont une classe importante d'antibiotiques actifs contre les pathogènes à Gram positif. La teicoplanine et la vancomycine sont deux antibiotiques glycopeptidiques actuellement largement utilisés et actifs contre le SARM. La sensibilité à la teicoplanine est prise en compte lorsque la concentration minimale d'inhibition (CMI) est < 2 ug/mL. La teicoplanine est produite par Actynoplanes teichomycietus et agit par inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire. La teicoplanine est souvent préférée à la vancomycine pour le traitement intraveineux en raison de son meilleur profil d'innocuité, mais son utilisation dans l'infection pulmonaire à SARM est limitée par sa pénétration pulmonaire limitée. La teicoplanine est commercialisée depuis plus de 20 ans dans la plupart des pays de l'UE. La teicoplanine est principalement utilisée pour l'injection/perfusion ; la voie d'administration orale n'est utilisée que pour le traitement de la colite pseudomembraneuse à Clostridium difficilis.

L'inhalation de médicaments antimicrobiens est une pierre angulaire du traitement des patients atteints de mucoviscidose, en fournissant des concentrations élevées de médicaments localement dans les poumons tout en minimisant l'exposition systémique et donc le potentiel d'effets secondaires. L'antibiothérapie par nébulisation cible directement les voies respiratoires et le parenchyme pulmonaire, entraînant ainsi une augmentation des concentrations locales et donc une amélioration potentielle de l'efficacité. Dans la mucoviscidose, les antibiotiques inhalés diminuent le taux de déclin de la fonction pulmonaire, améliorent la qualité de vie et réduisent la fréquence des exacerbations et des hospitalisations.

L'administration de teicoplanine nébulisée directement dans l'arbre bronchique peut offrir une efficacité améliorée. On s'attend à ce qu'en utilisant la voie d'inhalation, les concentrations pulmonaires soient supérieures aux CMI pour la plupart des bactéries, ce qui améliore l'efficacité et réduit le risque de résistance. À l'heure actuelle, aucun antibiotique actif contre le SARM n'est disponible sous forme de formulation inhalée ; La poudre sèche de vancomycine pour inhalation fait actuellement l'objet d'une étude clinique aux États-Unis pour le traitement de l'infection pulmonaire à SARM.

RÉSUMÉ DE LA PHARMACOLOGIE NON CLINIQUE La teicoplanine inhibe la croissance des organismes sensibles en interférant avec la biosynthèse de la paroi cellulaire à un site différent de celui affecté par les bêta-lactamines. La liaison spécifique aux résidus D-alanyl-D-alanine bloque la synthèse des peptidoglycanes. Le spectre d'activité de la teicoplanine, comme celui de la vancomycine, est limité aux bactéries aérobies et anaérobies à Gram positif. La teicoplanine est généralement plus active que la vancomycine contre les streptocoques et les anaérobies à Gram positif ; les deux agents présentent une activité similaire contre S. aureus (y compris le SARM).

La résistance à la teicoplanine est rare mais pas inconnue. RÉSUMÉ DES DONNÉES CLINIQUES Dans les essais cliniques, la teicoplanine est associée à moins d'effets secondaires que la vancomycine, mais la prudence est recommandée chez les personnes âgées, les patients présentant une fonction rénale altérée, des problèmes auditifs préexistants ou ayant des antécédents de réactions allergiques à la vancomycine. Les effets indésirables fréquents (≥1/100 à <1/10) incluent rash, érythème, prurit, douleur au site d'injection et pyrexie tandis que les réactions moins fréquentes (≥1/1 000 à <1/100) incluent leucopénie, thrombocytopénie, éosinophilie, anaphylactique vertiges, maux de tête, phlébite, bronchospasme, diarrhée, vomissements, nausées et augmentations transitoires des transaminases.

Une insuffisance rénale a été rapportée chez des patients traités par teicoplanine ; insuffisants rénaux et/ou recevant Teicoplanine en association ou de manière séquentielle avec d'autres médicaments à potentiel néphrotoxique connu (aminoglycosides, colistine, amphotéricine B, ciclosporine et cisplatine) doivent faire l'objet d'une surveillance étroite et doivent inclure des tests auditifs. La teicoplanine étant principalement excrétée par les reins, la dose de teicoplanine doit être adaptée chez les patients insuffisants rénaux.

Comme avec d'autres glycopeptides, une ototoxicité (surdité et acouphènes) a été rapportée chez des patients traités par Teicoplanine. Les patients qui développent des signes et des symptômes de troubles de l'audition ou de l'oreille interne pendant le traitement par Teicoplanin doivent être soigneusement évalués et surveillés, en particulier en cas de traitement prolongé et chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les patients recevant de la teicoplanine en association ou de manière séquentielle avec d'autres médicaments au potentiel neurotoxique/ototoxique connu (aminoglycol¬sides, cyclosporine, cisplatine, furosémide et acide éthacrynique) doivent être étroitement surveillés et le bénéfice de la teicoplanine doit être évalué en cas de détérioration de l'audition.

La sécurité de Teicoplanin a été confirmée par des données de pharmacovigilance basées sur environ 30 ans d'utilisation dans des infections sévères à Gram positif. Il n'y a pas de données humaines concernant l'utilisation de la teicoplanine inhalée.

RÉSUMÉ DE LA PHARMACOCINÉTIQUE CLINIQUE La teicoplanine est actuellement administrée principalement par voie parentérale (intraveineuse, IV ou intramusculaire, IM). Après administration intraveineuse, la cinétique de disposition est tri-exponentielle et la majorité du médicament est excrétée sous forme inchangée par filtration glomérulaire. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, la demi-vie terminale est de 87 h. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 860 ml/kg, la clairance est de 11,4 ml/h/kg et la clairance rénale est de 8,3 ml/h/kg. La teicoplanine est fortement liée dans le plasma à l'albumine (fraction non liée = 0,1). La pharmacocinétique est linéaire sur une large gamme de doses (2 à 26 mg/kg). Comme attendu, la clairance est plus élevée chez les enfants que chez les adultes, et plus faible chez les personnes âgées, associée à une diminution du débit de filtration glomérulaire avec l'âge.

La teicoplanine n'est pas absorbée par le tractus gastro-intestinal et présente une biodisponibilité orale négligeable. Après administration IM, la biodisponibilité de la teicoplanine est de 90 %. Après six administrations IM quotidiennes à 200 mg, la concentration maximale moyenne ± écart-type de teicoplanine (Cmax) est de 12,1 ± 0,9 mg/L et survient 2 h après l'administration.

JUSTIFICATION DE L'ÉTUDE L'objectif de cette étude clinique de phase I, première chez l'homme, est d'identifier la dose fournissant, après administration par inhalation unique, des concentrations de teicoplanine dans les expectorations supérieures à la concentration médicamenteuse nécessaire pour inhiber la croissance bactérienne pendant au moins 8 heures, tout en minimisant le développement de la résistance. À cette fin, l'étude est conçue avec des doses quotidiennes uniques croissantes chez des sujets atteints de mucoviscidose. Jusqu'à présent, aucun produit de teicoplanine pour nébulisation n'a été approuvé dans l'UE ou aux États-Unis. Néanmoins, les solutions contenant de la teicoplanine sont souvent utilisées hors AMM pour gérer les infections pulmonaires à SARM chez les patients atteints de fibrose kystique, généralement avec une nébulisation de 200 mg dans 3 ml.

L'inhalation par nébulisation est une thérapie topique typique et son efficacité dépend des caractéristiques physicochimiques de la solution médicamenteuse et du nébuliseur utilisé pour générer l'aérosol.

Dans cet essai, la première dose a été sélectionnée après évaluation aérodynamique de l'aérosol nébulisé conformément à la Pharmacopée européenne 9e et USP 28. Une dose initiale de 150 mg sera très probablement bien tolérée et pourra éventuellement atteindre la concentration attendue dans le tissu cible.

Sur la base des caractéristiques pharmacocinétiques de la teicoplanine (la demi-vie d'élimination du produit varie de 100 à 170 heures dans le sang), de la caractéristique de destruction dépendante du temps, du mécanisme d'action et de la CMI attendue, une ASC0-12 h de plus de 300 μg/mL*h dans les expectorations seront efficaces pour contrôler l'infection à SARM. Cette valeur est donc un point final approprié pour une étude pilote préliminaire après administration locale unique et permettra vraisemblablement une évaluation optimale des doses à appliquer pour tester l'efficacité clinique sur la base des considérations suivantes :

• Des administrations répétées, à appliquer dans des études ultérieures, produiront des valeurs d'ASC proportionnellement plus élevées qu'une administration unique ;
• Le rapport local entre l'ASC et la CMI nécessaire pour tuer le SARM est probablement inférieur au rapport systémique ;
• L'expérience "hors AMM" de la teicoplanine est généralement basée sur l'administration de doses peu susceptibles de produire une ASC0-12 h supérieure à 300 μg/mL*h dans les expectorations.

En conclusion, sur la base des données de la littérature, une ASC0-12 h supérieure à 300 μg/mL*h dans les expectorations est réalisable dans le cadre du protocole prévu, est susceptible d'être cliniquement pertinente chez les patients atteints d'une infection pulmonaire à SARM et est probablement bien tolérée même par les patients atteints d'inflammation pulmonaire chronique que ceux qui seront enrôlés dans l'étude proposée.