Open-label, dosis-escalatieonderzoek om de farmacokinetiek van geïnhaleerd teicoplanine bij patiënten met cystische fibrose te evalueren

INLEIDING EN STAND VAN DE TECHNIEK Cystic Fibrosis (CF) is de meest voorkomende autosomaal recessieve dodelijke aandoening die 1 op de 2.500 pasgeborenen bij blanken treft. CF-longziekte weerspiegelt een falen in het vermogen van luchtwegepitheel om hun oppervlak normaal te hydrateren. Slechte hydratatie van luchtwegoppervlakken leidt tot verminderde mucociliaire klaring, adhesie van slijm aan luchtwegoppervlakken en, uiteindelijk, chronische bacteriële infectie.

Wat de therapeutische strategie betreft, werd longinfectie bij CF voornamelijk behandeld met antibiotica, ontstekingsremmers, luchtwegverwijders en mucolytica. Daarnaast kregen patiënten met cystische fibrose vaak andere soorten medicijnen zoals pancreasenzymen en voedingssupplementen. Ze kregen ook het advies om te sporten en fysiotherapie te krijgen.

Patiënten met CF zijn bijzonder vatbaar voor infectie en kolonisatie van de luchtwegen met ziekteverwekkers. Met name methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) is de derde meest voorkomende bacterie bij cystische fibrose (CF) in de Verenigde Staten geworden en neemt in andere landen toe. Afgezien van de moeilijkheid om de infectie te behandelen vanwege de antimicrobiële resistentie, is MRSA overdraagbaar tussen personen met en zonder CF.

Met toenemende overleving als gevolg van verbeterde zorg, is een verhoogde frequentie van longinfecties met nieuwe en resistente pathogenen vastgesteld. Met name de prevalentie van methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) in respiratoire culturen van CF-patiënten is de afgelopen tien jaar toegenomen. MRSA-pneumonie is waarschijnlijk ernstig en levensbedreigend, met een hoge mortaliteit, in vergelijking met niet-MRSA-pneumonie.

De impact van MRSA op de uitkomsten bij CF wordt niet volledig begrepen. In een grote epidemiologische studie is aangetoond dat de achteruitgang van de longfunctie sneller is bij kinderen en adolescenten met CF met persisterende MRSA dan bij kinderen zonder MRSA. Epidemiologisch bewijs suggereert dat aanhoudende infectie met MRSA gepaard gaat met een toenemend gebruik van intraveneuze antibiotica, meer ziekenhuisopnames, een snellere achteruitgang van de longfunctie en een kortere levensverwachting.

Tijdens chronische infectie vertoont MRSA de adaptieve groeiwijze, die het vermogen van de bacterie om weerstand te bieden aan het immuunsysteem en antibiotische therapie verbetert. In de setting van een chronische infectie kunnen een vermindering van de bacteriële dichtheid in het sputum en een verhoogde klinische stabiliteit echter geschikte resultaten zijn.

Chronische MRSA-infectie wordt in verband gebracht met slechtere resultaten en behandeling/uitroeiing is een uitdaging. De dosering en keuzes van antibiotica moeten worden geoptimaliseerd om verdere resistentie te minimaliseren en de kans op een succesvolle therapie te maximaliseren. Toch heeft MRSA verschillende mechanismen om te ontsnappen aan de klaring door het immuunsysteem en het doden van antibiotica. Om deze redenen is een beter begrip van preventieve maatregelen en vroege therapie van cruciaal belang.

Er zijn verschillende benaderingen overwogen bij de preventie en behandeling van MRSA-infecties bij patiënten met CF. Gezien al deze beoordelingen is er een groeiende consensus dat MRSA een belangrijke ziekteverwekker is bij CF in plaats van alleen maar een marker van een ernstige ziekte. Tot op heden zijn er echter geen richtlijnen of aanbevelingen voor de keuze van antibiotica voor MRSA bij CF.

Glycopeptiden zijn een belangrijke klasse van antibiotica die actief zijn tegen Gram-positieve pathogenen. Teicoplanine en vancomycine zijn twee glycopeptide-antibiotica die momenteel wijdverbreid worden gebruikt en die werkzaam zijn tegen MRSA. Gevoeligheid voor teicoplanine wordt overwogen wanneer de minimale inhibitieconcentratie (MIC) < 2 ug/ml is. Teicoplanine wordt geproduceerd door Actynoplanes teichomycietus en werkt door remming van de celwandsynthese. Teicoplanine heeft vaak de voorkeur boven vancomycine voor intraveneuze behandeling vanwege het betere veiligheidsprofiel, maar het gebruik ervan bij MRSA-longinfectie wordt beperkt door de beperkte longpenetratie. Teicoplanine is in de meeste EU-landen al meer dan 20 jaar op de markt. Teicoplanine wordt voornamelijk gebruikt voor injectie/infusie; de orale toedieningsweg wordt alleen gebruikt voor de behandeling van pseudomembraneuze colitis door Clostridium difficilis.

Inhalatie van antimicrobiële geneesmiddelen is een hoeksteen bij de behandeling van patiënten met CF, door lokaal in de longen hoge geneesmiddelconcentraties te verschaffen en tegelijkertijd de systemische blootstelling en daarmee de kans op bijwerkingen te minimaliseren. Vernevelde antibiotische therapie richt zich rechtstreeks op de luchtwegen en het longparenchym, wat resulteert in verhoogde lokale concentraties en dus mogelijk een verbetering van de werkzaamheid. Bij CF verminderen geïnhaleerde antibiotica de achteruitgang van de longfunctie, verbeteren ze de kwaliteit van leven en verminderen ze de frequentie van exacerbaties en ziekenhuisopnames.

Directe toediening van verneveld Teicoplanine aan de bronchiale boom kan een verbeterde werkzaamheid bieden. De verwachting is dat bij gebruik van de inhalatieroute de longconcentraties voor de meeste bacteriën hoger zullen zijn dan de MIC's, waardoor de werkzaamheid verbetert en het risico op resistentie afneemt. Op dit moment is er geen antibioticum dat actief is tegen MRSA beschikbaar als geïnhaleerde formulering; vancomycine droog poeder voor inhalatie wordt momenteel klinisch onderzocht in de VS voor de behandeling van MRSA-longinfectie.

SAMENVATTING VAN NIET-KLINISCHE FARMACOLOGIE Teicoplanine remt de groei van gevoelige organismen door te interfereren met de biosynthese van de celwand op een plaats die verschilt van die waar bètalactams invloed op hebben. Specifieke binding aan D-alanyl-D-alanineresiduen blokkeert de synthese van peptidoglycaan. Het werkingsspectrum van teicoplanine is, net als dat van vancomycine, beperkt tot grampositieve aerobe en anaerobe bacteriën. Teicoplanine is over het algemeen actiever dan vancomycine tegen streptokokken en grampositieve anaëroben; de twee middelen vertonen vergelijkbare activiteit tegen S. aureus (inclusief MRSA).

Resistentie tegen Teicoplanine is zeldzaam maar niet onbekend. SAMENVATTING VAN KLINISCHE GEGEVENS In klinische onderzoeken wordt teicoplanine in verband gebracht met minder bijwerkingen dan vancomycine, terwijl voorzichtigheid wordt aanbevolen bij ouderen, patiënten met een verminderde nierfunctie, reeds bestaande gehoorproblemen of met een voorgeschiedenis van allergische reacties op vancomycine. Vaak voorkomende bijwerkingen (≥1/100 tot <1/10) zijn huiduitslag, erytheem, pruritus, pijn op de injectieplaats en pyrexie, terwijl minder vaak voorkomende reacties (≥1/1.000 tot <1/100) leukopenie, trombocytopenie, eosinofilie, anafylactische reacties omvatten. reacties duizeligheid, hoofdpijn, flebitis, bronchospasmen, diarree, braken, misselijkheid en voorbijgaande verhogingen van transaminasen.

Nierfalen is gemeld bij patiënten die met Teicoplanine werden behandeld; patiënten met nierinsufficiëntie en/of patiënten die Teicoplanine krijgen in combinatie met of achtereenvolgens met andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze nefrotoxisch zijn (aminoglycosiden, colistine, amfotericine B, ciclosporine en cisplatine) dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd en dienen gehoortesten te omvatten. Aangezien Teicoplanine voornamelijk door de nieren wordt uitgescheiden, moet de dosis Teicoplanine worden aangepast bij patiënten met nierinsufficiëntie.

Net als bij andere glycopeptiden is ototoxiciteit (doofheid en tinnitus) gemeld bij patiënten die met Teicoplanine werden behandeld. Patiënten die tijdens de behandeling met Teicoplanine tekenen en symptomen van gehoorverlies of aandoeningen van het binnenoor ontwikkelen, moeten zorgvuldig worden geëvalueerd en gecontroleerd, vooral in geval van langdurige behandeling en bij patiënten met nierinsufficiëntie. Patiënten die Teicoplanine krijgen in combinatie met of achtereenvolgens met andere geneesmiddelen met een bekend neurotoxisch/ototoxisch potentieel (aminoglycolsides, ciclosporine, cisplatine, furosemide en ethacrynzuur) moeten zorgvuldig worden gecontroleerd en het voordeel van Teicoplanine moet worden geëvalueerd als het gehoor verslechtert.

De veiligheid van Teicoplanine is bevestigd door geneesmiddelenbewakingsgegevens gebaseerd op ongeveer 30 jaar gebruik bij ernstige grampositieve infecties. Er zijn geen gegevens bij de mens over het gebruik van geïnhaleerd Teicoplanine.

SAMENVATTING VAN DE KLINISCHE FARMACOKINETIE Teicoplanine wordt momenteel voornamelijk parenteraal toegediend (intraveneus, IV of intramusculair, IM). Na intraveneuze toediening is de dispositiekinetiek tri-exponentieel en wordt het grootste deel van het geneesmiddel onveranderd uitgescheiden door glomerulaire filtratie. Bij patiënten met een normale nierfunctie is de terminale halfwaardetijd 87 uur. Het verdelingsvolume bij steady-state is 860 ml/kg, de klaring is 11,4 ml/u/kg en de renale klaring is 8,3 ml/u/kg. Teicoplanine wordt in plasma sterk gebonden aan albumine (fractie ongebonden = 0,1). De farmacokinetiek is lineair over een breed dosisbereik (2 tot 26 mg/kg). Zoals verwacht is de klaring hoger bij kinderen dan bij volwassenen, en lager bij ouderen, in verband gebracht met een afname van de glomerulaire filtratiesnelheid met het vorderen van de jaren.

Teicoplanine wordt niet geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal en vertoont een verwaarloosbare orale biologische beschikbaarheid. Na IM toediening is de biologische beschikbaarheid van Teicoplanine 90%. Na zes dagelijkse i.m. toedieningen van 200 mg is de gemiddelde ± SD maximale teicoplanineconcentratie (Cmax) 12,1 ± 0,9 mg/l en treedt op 2 uur na toediening.

RATIONALE VOOR DE STUDIE Het doel van deze fase I, first-in-man klinische studie is het identificeren van de dosis die, na eenmalige inhalatie, een sputum levert Teicoplanineconcentraties hoger dan de geneesmiddelconcentratie die nodig is om de bacteriegroei gedurende ten minste 8 uur te remmen, terwijl het minimaliseren van de ontwikkeling van resistentie. Daartoe is de studie opgezet met eenmalige, dagelijks oplopende doses bij proefpersonen met CF. Tot nu toe is geen Teicoplanine-product voor verneveling goedgekeurd in de EU of de VS. Desalniettemin worden teicoplanine-bevattende oplossingen vaak off-label gebruikt om MRSA-longinfecties bij patiënten met cystische fibrose te behandelen, meestal met verneveling van 200 mg in 3 ml.

Inhalatie door middel van verneveling is een typische topicale therapie en de werkzaamheid hangt af van de fysisch-chemische kenmerken van de geneesmiddeloplossing en van de vernevelaar die wordt gebruikt om de aerosol te genereren.

In dit onderzoek is de eerste dosis geselecteerd na aerodynamische beoordeling van vernevelde aerosol in overeenstemming met Europese Farmacopee 9th en USP 28. Een startdosis van 150 mg wordt hoogstwaarschijnlijk goed verdragen en kan mogelijk de verwachte concentratie in het doelweefsel bereiken.

Op basis van PK-kenmerken van Teicoplanine (eliminatiehalfwaardetijd van het product varieert van 100 tot 170 uur in bloed), van tijdsafhankelijke dodingskarakteristiek, van het werkingsmechanisme en van de verwachte MIC, een AUC0-12 uur van meer 300 μg/mL*h in het sputum zal effectief zijn bij het beheersen van MRSA-infectie. Deze waarde is dus een geschikt eindpunt voor een voorlopig pilootonderzoek na eenmalige lokale toediening en zal waarschijnlijk een optimale evaluatie mogelijk maken van de doses die moeten worden toegepast om de klinische werkzaamheid te testen op basis van de volgende overwegingen:

• Herhaalde toedieningen, toe te passen in latere studies, zullen proportioneel hogere AUC-waarden opleveren dan eenmalige toediening;
• De lokale ratio tussen AUC en MIC die nodig is om MRSA te doden, is waarschijnlijk lager dan de systemische ratio;
• De 'off-label'-ervaring met teicoplanine is meestal gebaseerd op toediening van doses die waarschijnlijk geen AUC0-12 uur van meer dan 300 μg/ml*u in het sputum zullen veroorzaken.

Concluderend, op basis van literatuurgegevens is een AUC0-12 uur van meer dan 300 μg/ml*u in het sputum haalbaar binnen het geplande protocol, is het waarschijnlijk klinisch relevant bij patiënten met een MRSA-longinfectie en wordt het waarschijnlijk goed verdragen, zelfs door patiënten met chronische longontsteking als degenen die zullen worden opgenomen in de voorgestelde studie.